Dapaglifloziin

  • Ennetamine

SOOVITUSLIKUD MEETMED RAVIMID ON VAJADATUD AINULT VÄLJA PATSIENDILE. KÄESOLEVAD JUHEND ON VAJADUSLIK TÖÖTAJATELE.

Toimeaine Dapagliflozin / Dapagliflozinum kirjeldus.

Valem: C21H25ClO6, keemiline nimetus: (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-kloro-3- (4-etoksübensüül) fenüül] -6- (hüdroksümetüül) tetrahüdro-2H-püraan-3,4 5-triool.
Farmakoloogiline rühm: ainevahetus / hüpoglükeemilised sünteetilised ja muud vahendid.
Farmakoloogiline toime: hüpoglükeemiline.

Farmakoloogilised omadused

Dapaglifloziin on teise tüüpi naatriumglükoosi kotransporteri tugev selektiivne pöörduv inhibiitor (inhibeerimiskonstant 0,55 nM). Teist tüüpi naatriumglükoosi kotransporterit ekspresseeritakse selektiivselt neerudes ja seda ei avastata enam kui 70 muudes keha kudedes (sh skeletilihas, maks, rasvkoes, põies, piimanäärmetes, ajus). Teist tüüpi naatriumglükoosi kotransporter on peamine kandja, mis osaleb neerutorude glükoosi tagasihaarde protsessis. II tüüpi diabeediga patsientidel glükoosi imendumine neerutorudes jätkub hoolimata hüperglükeemiast. Dapagliflosiin, mis inhibeerib glükoosi neerude ülekandumist, vähendab neerude tubulaaride imendumist, mis viib neerude kaudu glükoosi eliminatsiooni. Selle tulemusena väheneb glükoosisisalduse tase ja pärast söömist ning glükosüülitud hemoglobiini tase II tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Glükoosureefekt (glükoosi eritumine uriiniga) täheldatakse juba pärast esimese dapaglifloziini annuse võtmist, püsib järgmisel päeval ja kestab ravi kestel. Selle mehhanismi tõttu neerude kaudu eritatav glükoosi kogus sõltub glomerulaarfiltratsiooni kiirusest ja glükoosi kontsentratsioonist veres. Dapaglifloziin ei mõjuta endogeenset glükoosi normaalset moodustumist vastuseks hüpoglükeemiale. Dapaglifloziini toime ei sõltu insuliinitundlikkusest ja selle sekretsioonist. Dapaglifloziini kliinilistes uuringutes on täheldatud beeta-rakkude funktsiooni paranemist. Naatriumglükoosi kotranspordi inhibeerimisega dapaglifloziiniga kaasneb nõrk diureetiline ja mööduv natriureetiline toime. Glükoosi eritumist neerude kaudu, mis on tingitud dapagliflosiinist, kaasneb kalorite kaotus ja kaalulangus. Dapaglifloziin ei mõjuta teisi glükoosi transportijaid, mis viivad glükoosi perifeersetesse kudedesse, ja on rohkem kui 1400 korda selektiivsem teise tüüpi naatriumglükoosi kotransporteri kui esimese tüüpi naatriumglükoosi transporteri puhul, mis on soole peamine vedaja ja vastutab glükoosi imendumine.
Dapaglifloziini võtmisel II tüüpi diabeedi ja tervete vabatahtlikega patsientidel suurenes neerude kaudu eritunud glükoosi kogus. 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel päevas 12-nädalase ravimi võtmisel annuses 10 mg päevas eritasid neerud ligikaudu 70 g glükoosi (mis vastab 280 kcal päevas). II tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kes on võtnud dapaglifloziini pikka aega (kuni 2 aastat) annuses 10 mg päevas, säilitati kogu ravi vältel glükoosi eritumine.
Dapaglifloziini kasutamisel põhjustab glükoosi eritumine neerude kaudu ka uriini mahtu ja osmootset diureesi. II tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kes võtsid dapaglifloziini annuses 10 mg ööpäevas, püsis uriinisisalduse suurenemine 12 nädala jooksul ja oli umbes 375 ml päevas. Uriini mahu suurenemisega kaasnes naatriumi eritumise neerude mööduv ja kerge suurenemine, mis ei põhjustanud plasma naatriumi taseme muutust.
Allaneelamisel imendub dapagliflosiin täielikult ja kiiresti seedetraktis. Dapaglifloziini võib võtta nii söögi ajal kui ka väljaspool sööki. Dapagliflosiini maksimaalne kontsentratsioon seerumis saavutatakse tavaliselt 2 tunni jooksul pärast tühja kõhuga allaneelamist. Maksimaalse kontsentratsiooni väärtused ja kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala suurenevad proportsionaalselt dapaglifloziini annusega. 10 mg ravimi manustamisel on dapaglifloziini absoluutne biosaadavus 78%. Söömine mõjutas tervetel vabatahtlikel dapaglifloziini farmakokineetikat mõõdukalt. Toiduained, mille rasvasisaldus on kõrge, võrreldes tühja kõhuga, vähendasid dapagliflosiini maksimaalset kontsentratsiooni 50% võrra, pikendasid maksimaalse seerumikontsentratsiooni saavutamise aega ligikaudu 1 tunni võrra, kuid ei mõjutanud kontsentratsiooni- ja kõvera alast pinda. Need muutused ei ole kliiniliselt olulised. Dapaglifloziin seondub plasmavalkudega ligikaudu 91%; see näitaja ei muutunud erinevate haigustega patsientidel, näiteks maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Dapagliflosiin on C-seotud glükosiid, mille aglükoon on seotud süsinik-süsiniksidemega glükoosiga, mis tagab selle stabiilsuse glükosidaaside suhtes. Dapaglifloziin metaboliseerub peamiselt inaktiivse metaboliidi, dapagliflosiin-3-O-glükuroniidi moodustamiseks. Dapaglifloziin-3-O-glükuroniid moodustub neerudes ja maksas esineva ensüümi uridiindifosfaadi-glükuronosüültransferaasi 1A9 osalusel ning tsütokroom CYP isoensüümid on metabolismis vähem seotud. Manustatuna koos radioaktiivse süsinikuga märgistatud 50 mg dapaglifloziiniga metaboliseeritakse 61% võetud annusest dapaglifloziin-3-O-glükuroniidiks, mis moodustab 42% kogu seerumi radioaktiivsusest. Muutumatul kujul moodustab dapagliflosiin 39% kogu seerumi radioaktiivsusest. Ülejäänud metaboliidid ei ületa 5% kogu seerumi radioaktiivsusest. Dapaglifloziin-3-O-glükuroniidil ja teistel metaboliitidel ei ole farmakoloogilist toimet. Pärast ühekordset annust 10 mg dapaglifloziini suukaudselt oli tervetel vabatahtlikel keskmine poolväärtusaeg plasmast 12,9 tundi. Dapaglifloziin ja selle metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu, vähem kui 2% eritub muutumatul kujul. Kui manustati koos radioaktiivse süsinikuga märgistatud 50 mg dapagliflosiiniga, tuvastati 96% radioaktiivsusest: uriinis - 75%, väljaheites - 21%. Umbes 15% väljaheites tuvastatud radioaktiivsusest oli dapagliflosiin muutumatul kujul.
Kerge või mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel olid dapaglifloziini maksimaalse kontsentratsiooni ja kontsentratsiooni-aja kõvera alade keskmised väärtused vastavalt 12% ja 36% suuremad kui tervetel vabatahtlikel. Need erinevused ei ole kliiniliselt olulised, mistõttu maksapuudulikkuse korral ei ole dapagliflosiini annuse korrigeerimine kerge ja mõõdukas. Raske maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh klass C) olid maksimaalse kontsentratsiooni ja kontsentratsioonikõvera aluse keskmised väärtused vastavalt 40% ja 67% kõrgemad kui tervetel vabatahtlikel.
Tasakaalus oli 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel dapaglifloziini süsteemne ekspositsioon ja kerge, mõõdukas või raske neerupuudulikkus, mis määrati vastavalt jogekooli kliirensile, vastavalt 32%, 60% ja 87% kõrgem kui II tüüpi diabeediga patsientidel. ja normaalne neerufunktsioon. Glükoosi tase, mis eritub neerude kaudu päeval, mil dapaglifloziin võetakse tasakaalus, sõltus neerude funktsionaalsest seisundist. II tüüpi suhkurtõvega ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkusega, 85, 52, 18, saadi päevas vastavalt 11 g glükoosi. Ei ole teada, kas hemodialüüsil on mõju dapaglifloziini ekspositsioonile. Tervetel vabatahtlikel ja erineva raskusega neerupuudulikkusega patsientidel ei esinenud erinevusi dapagliflosiini seondumisel plasmavalkudega.
Alla 70-aastastel patsientidel ei täheldatud dapagliflosiini ekspositsiooni kliiniliselt olulist suurenemist (ei arvestanud teisi tegureid peale vanuse). Kuid me võime oodata dapagliflosiini ekspositsiooni suurenemist neerufunktsiooni vähenemise tõttu, mis on seotud vanusega. Andmed üle 70-aastaste patsientide kohta on ebapiisavad.
Kaukaasia, mongoliidi ja negroid sisaldavate rasside esindajate vahel ei esinenud kliiniliselt olulisi erinevusi dapagliflosiini süsteemses ekspositsioonis.
Tasakaalulistel naistel on kontsentratsioonikõvera all oleva ala keskmine väärtus see, et dapaglifloziini aeg on 22% kõrgem kui meestel.
Suurenenud kehakaaluga on täheldatud madalamaid dapaglifloziini ekspositsiooni väärtusi. Seetõttu võib väikese kehamassi patsientidel dapaglifloziini ja suurenenud kehamassi patsientide kokkupuude veidi suureneda, ravimi ekspositsiooni vähenemine. Kuid need erinevused ei ole kliiniliselt olulised.

Näidustused

2. tüüpi diabeet lisaks treeningule ja dieedile, et parandada veresuhkru kontrolli monoteraapiana; kombineeritud ravi alustamine metformiiniga ja selle ravi asjakohasus; täiendused metformiiniga, sulfonüüluurea derivaatidega (kaasa arvatud kombinatsioonis metformiiniga), dipeptidüülpeptidaasi 4 inhibiitoritega (kaasa arvatud kombinatsioonis metformiiniga), tiasolidiindiooniga, insuliiniga (kaasa arvatud kombinatsioonis ühe või kahe hüpoglükeemilise suukaudse preparaadiga), kui puudub piisav glükeemiline kontroll. ravi.

Dapagliflosiini manustamise meetod ja annus

Dapaglifloziini võetakse suu kaudu, sõltumata söögikordadest. Ravimi annus määratakse individuaalselt. Ravimi soovitatav annus on 10 mg üks kord päevas.
Kerge või mõõduka maksafunktsiooni seisundi rikkumise korral ei ole vaja dapagliflosiini annust kohandada. Raske maksakahjustuse korral on soovitatav algannus 5 mg; Annust võib suurendada 10 mg-ni koos hea talutavusega.
Dapaglifloziini efektiivsus sõltub neerude funktsioonist. Kerge neerukahjustuse korral ei ole vaja ravimi annust kohandada. Mõõduka neerupuudulikkuse korral väheneb ravi efektiivsus ja raskete häirete korral puudub see tõenäoliselt. Dapaglifloziin on vastunäidustatud mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega patsientidele (kreatiniini kliirens alla 60 ml / min või glomerulaarfiltratsiooni kiirus alla 60 ml / min / 1,73 m2) või lõppstaadiumis neerupuudulikkusega. Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel, kes said dapaglifloziini, suurenes fosfori, kreatiniini, parathormooni ja arteriaalse hüpotensiooni kontsentratsioon.
Dapagliflosiini jagamisel insuliinipreparaatide või insuliini sekretsiooni suurendavate ravimitega (näiteks sulfonüüluurea derivaadid) hüpoglükeemia riski vähendamiseks võib osutuda vajalikuks vähendada insuliini ravimite või ravimite annust, mis suurendavad insuliini sekretsiooni.
Neerufunktsiooni jälgimine on soovitatav: enne ravi alustamist dapagliflosiiniga ja vähemalt üks kord aastas pärast seda, kui kasutatakse samaaegselt ravimeid, mis võivad vähendada neerufunktsiooni ja perioodiliselt pärast seda; rikkudes neerude funktsionaalset seisundit, mis on peaaegu mõõduka raskusega, vähemalt 2 kuni 4 korda aastas.
Dapagliflosiin suurendab diureesi, millega kaasneb kerge vererõhu langus. Väga kõrge veresuhkru sisaldusega patsientidel võib diureetiline toime olla suurem.
Ettevaatlik peab olema patsientidel, kellele dapaglifloziini põhjustatud vererõhu langus võib olla ohtlik, näiteks patsientidel, kellel on anamneesis arteriaalne hüpotensioon, anamneesis südame-veresoonkonna haigus, patsientidel, kes saavad antihüpertensiivset ravi, või eakatel patsientidel.
Dapaglifloziini kasutamisel soovitatakse vereringe ja elektrolüütide taseme hoolikat jälgimist (näiteks vererõhu mõõtmine, füüsiline kontroll, laboratoorsed testid, sealhulgas hematokrit), arvestades nendega seotud seisundeid, mis võivad põhjustada vereringe vähenemist. Vereringe ringluse vähenemise tõttu tuleb enne selle seisundi parandamist ajutiselt lõpetada dapaglifloziini võtmine.
Loomkatsete kohaselt ei näidanud dapagliflosiin mutageenseid ega kantserogeenseid omadusi. Erinevate elundisüsteemide tuumorite tekkimise juhtumeid kaaludes oli dapagliflosiiniga seotud suhteline risk mõnede kasvajate (rinna-, eesnäärme-, põie) ja teiste puhul alla 1 (näiteks lümfisüsteem, veri, kuseteede süsteem, munasarjad). üldiselt, suurendamata dapagliflosiiniga seotud kasvajate tekkimise riski. Suurenenud või vähenenud risk ei olnud statistiliselt oluline ühegi elundisüsteemi puhul. Arvestades, et prekliinilistes uuringutes puuduvad andmed kasvajate arengu kohta, samuti lühike latentne periood dapaglifloziini esimese ekspositsiooni ja kasvaja diagnoosimise vahel, on põhjuslik seos ebatõenäoline. Kuna põie, rindade, eesnäärme kasvajate arvuline tasakaalustamatus nõuab erilist tähelepanu, jätkatakse selle teema uurimist registreerimisjärgsete uuringute raames.
Püelonefriidi või urosepsisega ravimisel on vaja kaaluda võimalust dapagliflosiinravi ajutiselt katkestada, sest glükoosi eritumine neerude juurde võib kaasneda kuseteede infektsioonide tekkimise suurenenud riskiga.
Vanematel patsientidel on tõenäolisem neerufunktsiooni kahjustus või / ja antihüpertensiivsete ravimite kasutamine, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni (näiteks angiotensiin II 1. tüüpi retseptori antagonistid, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid).
Üle 65-aastaste patsientide grupis tekkisid enamik dapaglifloziini saanud patsientidest kõrvaltoimeid, mis olid seotud neerufunktsiooni halvenemisega või neerupuudulikkusega võrreldes platseeboga. Kõige sagedasem kõrvaltoime, mis on seotud neerude funktsionaalse seisundi rikkumisega, oli plasma kreatiniini suurenemine, enamikel juhtudel olid need pöörduvad ja mööduvad.
Eakatel patsientidel võib vereringe vähenemise risk olla suurem ja eakatel patsientidel on diureetikumid tõenäolisemad. Üle 65-aastastel patsientidel täheldati enamiku dapaglifloziini saanud patsientide kõrvaltoimeid, mis on seotud vereringe vähenemisega veres. Kogemus ravimi kasutamisest üle 75-aastastel patsientidel on piiratud. Dapaglifloziinravi alustamine selles patsientide populatsioonis on vastunäidustatud.
Dapaglifloziini kasutamise kogemus I-II funktsionaalse klassi kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel vastavalt New Yorgi südameliidu klassifikatsioonile on piiratud. Kliinilistes uuringutes ei kasutatud dapagliflosiini III-IV funktsionaalse klassi kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel vastavalt New Yorgi südameliidu klassifikatsioonile.
Dapaglifloziini kasutamisel täheldati hematokriti suurenemist, mistõttu tuleb hematokriti suurenenud väärtusega patsientidel olla ettevaatlik.
Dapaglifloziini võtvatel patsientidel on ravimi toimemehhanismi tõttu positiivne glükoosisisalduse testimine uriinis.
Uuringuid dapaglifloziini toime kohta masinate ja sõidukite juhtimisvõimele ei tehtud.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus, diabeetiline ketoatsidoos, 1. tüüpi suhkurtõbi, lõppstaadiumis neerupuudulikkus, mõõdukas kuni raske raske neerupuudulikkus (glomerulaarfiltratsiooni kiirus alla 60 ml / min / 1,73 m2), silmuse diureetikumide kombineeritud kasutamine, vereringe vähenemine (nt. ägedad haigused (nt seedetrakti haigused)), rasedus, imetamine, vanus alla 18 aasta (ohutus ja efektiivsus ei ole kindlaks tehtud), eakad patsiendid vanuses 75 aastat ja vanemad e (ravi alustamiseks), pärilik laktoositalumatus, laktaasipuudus, glükoosi-galaktoosi talumatus.

Piirangud. T

Raske maksapuudulikkus, vereringe vähenemise risk, kuseteede infektsioon, suurenenud hematokrit, krooniline südamepuudulikkus, eakad patsiendid.

Kasutamine tiinuse ja laktatsiooni ajal

Dapaglifloziini kasutamine on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud. Dapaglifloziini kasutamist raseduse ajal ei ole uuritud. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi dapaglifloziiniga katkestada. Ei ole teada, kas dapaglifloziin ja / või selle metaboliidid rinnapiima erituvad, ei saa välistada riski lapsele.

Dapaglifloziini kõrvaltoimed

Kuseteede süsteem: vulvovaginiit, balaniit, kuseteede infektsioon, vulvovaginaalne seeninfektsioon, vaginaalne infektsioon, vulvovaginaalne kandidoos, suguelundite seeninfektsioon, suguelundite kandidoos, kandidaalne balaniit, peenise infektsioon, bakteriaalne vaginiit, vulvitis, abstsess, adenodenalitis, vulvovaginaalne infektsioon polüuuria, nokturia, pollakiuria, suurenenud diurees.
Seedetrakt: iiveldus, kõhukinnisus, ravimi hepatiit, autoimmuunne hepatiit.
Laboratoorsed ja instrumentaalsed andmed: düslipideemia, hematokriti suurenemine, kreatiniini kontsentratsiooni suurenemine veres, suurenenud uurea kontsentratsioon veres, hüpoglükeemia, parathormooni kontsentratsiooni suurenemine.
Muu: suurenenud higistamine, seljavalu, vereringe vähenemine, janu, pearinglus, lööve, dehüdratsioon, hüpovoleemia, hüpotensioon, allergilised reaktsioonid.

Koostoimed dapagliflozina teiste ainetega

Uuringud tervete vabatahtlike osalemise kohta piirkonnas glimepiriid, metformiin, pioglitasoon, sitagliptiin.
Uuringutes koostoime kohta, mis hõlmas tervet vabatahtlikku, kes võttis peamiselt dapaglifloziini ühekordse annuse, ei mõjutanud dapaglifloziin varfariini farmakokineetikat ega antikoagulantide toimet, mida hinnatakse rahvusvaheliselt normaliseeritud suhtega.
Uuringutes koostoime kohta, mis hõlmas tervet vabatahtlikku, kes võttis peamiselt dapaglifloziini ühekordse annuse, ei mõjutanud dapaglifloziin digoksiini farmakokineetikat.
Kliiniliselt olulist koostoimet ei ole oodata, kui dapaglifloziini kasutatakse koos karbamasepiini, fenütoiini ja fenobarbitaaliga.
Dapaglifloziini ja mefenamiinhappe koosmanustamisel suurenes dapagliflosiini süsteemne ekspositsioon 55%, kuid kliiniliselt olulist mõju glükoosi igapäevasele eritumisele neerude kaudu.
Dapaglifloziini ja rifampitsiini samaaegsel kasutamisel vähenes dapagliflosiini süsteemne ekspositsioon 22%, kuid kliiniliselt olulist mõju glükoosi igapäevasele eritumisele neerude kaudu.
Uuringutes koostoime kohta, mis hõlmas tervet vabatahtlikku, kes võttis peamiselt dapaglifloziini ühekordse annuse, ei mõjutanud simvastatiin dapaglifloziini farmakokineetikat. Ühekordse 20 mg dapaglifloziini ja simvastatiini annuse kasutamisel suurenes kontsentratsioonikõvera alune pindala - simvastatiini aeg 19% ja simvastatiinhape 31%.
Dapaglifloziin võib suurendada silmus- ja tiasiiddiureetikumide diureetilist toimet ning suurendada arteriaalse hüpotensiooni ja dehüdratsiooni ohtu.
Dapagliflosiini metabolism on peamiselt tingitud glükuroniidi konjugeerimisest uridiindifosfaadi glükuronosüül transferaasi 1A9 toimel. In vitro uuringud dapagliflozin ei inhibeeri isoensüümide tsütokroom P450: CYP2A6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, ning ei põhjusta isoensüümide CYP2B6, CYP1A2, CYP3A4. Seetõttu ei eeldata, et dapaglifloziin toimiks nende isoensüümide poolt metaboliseeritavate samaaegsete ravimite metaboolse kliirensi suhtes.
Insuliini ja insuliini sekretsiooni suurendavate ravimite kasutamisel võib tekkida hüpoglükeemia. Seetõttu võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks, samal ajal kui dapaglifloziini manustatakse insuliinipreparaatide või insuliini sekretsiooni suurendavate ravimitega, võib osutuda vajalikuks vähendada insuliini ravimite või ravimite annust, mis suurendavad insuliini sekretsiooni.
Toitumise, suitsetamise, alkoholi tarbimise ja taimsete preparaatide võtmise mõju dapaglifloziini farmakokineetika parameetritele ei ole uuritud.

Üleannustamine

Tervetel vabatahtlikel on Dapagliflozin hästi talutav ning see on ohutu, kui seda manustatakse üks kord annustes kuni 500 mg (soovitatavast annusest 50 korda). Glükoos määrati uriiniga pärast ravimi võtmist (pärast 500 mg annuse võtmist vähemalt 5 päeva jooksul), kuid elektrolüütide tasakaalu, hüpotensiooni, dehüdratsiooni ja kliiniliselt olulise toime puudumist QTc intervallile ei täheldatud. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sarnane platseeboga. Tervetel vabatahtlikel ja II tüüpi diabeediga patsientidel, kes võtsid ravimi kord päevas kuni 100 mg (10-kordne maksimaalne soovitatav annus) 14 päeva jooksul, kliinilistes uuringutes oli hüpoglükeemia esinemissagedus veidi suurem kui platseebo puhul. sõltub annusest. Kõrvaltoimete, sealhulgas arteriaalse hüpotensiooni ja dehüdratsiooni esinemissagedus oli sarnane platseebogrupis esineva sagedusega, ilma et annusest sõltuvad kliiniliselt olulised muutused laboratoorsetes parameetrites, sealhulgas neerufunktsiooni biomarkerid, plasma elektrolüütide kontsentratsioonid.
Dapaglifloziini üleannustamise korral tuleb patsiendi seisundit arvesse võttes toetada toetavat ravi. Dapaglifloziini eritumist hemodialüüsi kaudu ei ole uuritud.

Dapaglifloziin (Dapagliflozin)

Sisu

Vene nimi

Aine Dapagliflozin ladinakeelne nimi

Keemiline nimetus

Brutovorm

Dapaglifloziini aine farmakoloogiline rühm

Nosoloogiline klassifikatsioon (ICD-10)

CASi kood

Iseloomulikud ained Dapagliflozin

Hüpoglükeemiline suukaudne toimeaine on naatrium-sõltuva transporteri glükoosi 2. tüüpi inhibiitor (SGLT2).

Farmakoloogia

2. tüüpi naatrium-glükoosi kotransporteri (SGLT2) selektiivne pöörduv inhibiitor (inhibeerimiskonstant (Ki) - 0,55 nmol). SGLT2 ekspresseeritakse selektiivselt neerudes ja seda ei leita enam kui 70 muudest keha kudedest (sealhulgas maksas, skeletilihastes, rasvkoes, piimanäärmetes, põies ja ajus). SGLT2 on peamine kandja, kes osaleb neerutorude glükoosi reabsorptsiooni protsessis. II tüüpi suhkurtõvega patsientidel jätkub glükoosi imendumine neerutubulites hoolimata hüperglükeemiast. Glükoosi neerude ülekandmise pärssimisel vähendab dapagliflosiin oma imendumist neerutorudes, mis viib neerude kaudu glükoosi eliminatsiooni. Dapagliflosiini tulemus on glükoosisisalduse vähenemine tühja kõhuga ja postprandiaalselt, samuti glükosüülitud Hb kontsentratsiooni vähenemine II tüüpi diabeediga patsientidel.

Glükoosi eritumist (glükoosisisaldust) täheldatakse juba pärast esimest annust, see kestab järgmise 24 tunni jooksul ja kestab ravi kestel. Neerude poolt selle mehhanismi tõttu eritunud glükoosi kogus sõltub glükoosi kontsentratsioonist veres ja GFR-is. Dapaglifloziin ei mõjuta hüpoglükeemia korral normaalset endogeense glükoosi tootmist. Dapaglifloziini toime ei sõltu insuliini sekretsioonist ja insuliinitundlikkusest. Dapaglifloziini kliinilistes uuringutes täheldati beeta-rakkude funktsiooni paranemist (HOMA test, homeostaasi mudeli hindamine).

Dapagliflosiini poolt põhjustatud glükoosi eritumine neerudega kaasneb kalorite vähenemisega ja kehakaalu langusega. Naatriumglükoosi kotranspordi inhibeerimisega dapaglifloziiniga kaasneb nõrk diureetiline ja mööduv natriureetiline toime.

Dapaglifloziin ei mõjuta teisi glükoosi transportijaid, mis transpordivad glükoosi perifeersetesse kudedesse, ja on rohkem kui 1400 korda selektiivsem SGLT2 suhtes kui SGLT1, mis on soole peamine transporter, mis vastutab glükoosi imendumise eest.

Pärast dapaglifloziini võtmist tervetel vabatahtlikel ja II tüüpi diabeediga patsientidel täheldati neerude kaudu eritunud glükoosi koguse suurenemist. Dapaglifloziini manustamisel annuses 10 mg päevas 12 nädala jooksul eritus neerude kaudu umbes 70 g glükoosi päevas (mis vastab 280 kcal / ööpäevas). II tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kes said dapaglifloziini annuses 10 mg päevas pikka aega (kuni 2 aastat), säilitati kogu ravikuuri vältel glükoosi eritumine.

Glükoosi eritumine neerude kaudu dapagliflosiiniga põhjustab ka osmootset diureesi ja uriini mahu suurenemist. II tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kes said dapaglifloziini annuses 10 mg ööpäevas, hoiti uriini mahu suurenemist 12 nädala jooksul ja see oli ligikaudu 375 ml päevas.

Uriini mahu suurenemisega kaasnes väike ja mööduv naatriumi eritumine neerude kaudu, mis ei põhjustanud naatriumi kontsentratsiooni muutust seerumis. 13 platseebokontrollitud uuringu tulemuste analüüs näitas SBP vähenemist 3,7 mm Hg võrra. Art. ja isa 1,8 mm Hg juures. Art. Dapaglifloziinravi 24. nädalal annuses 10 mg päevas, võrreldes SBP ja DAD vähenemisega 0,5 mm Hg võrra. Art. platseeborühmas. Sarnast vererõhu langust täheldati 104 ravinädala jooksul.

Kasutades dapaglifloziini annuses 10 mg ööpäevas II tüüpi diabeediga patsientidel, kellel puudub piisav glükeemiline kontroll ja arteriaalne hüpertensioon, saavad angiotensiin II retseptori blokaatorid, AKE inhibiitorid, sealhulgas kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega vähenes glükaatne Hb 3,1% ja SBP vähenemine 4,3 mm Hg võrra. Art. pärast 12-nädalast ravi platseeboga.

Imendumine. Allaneelamisel imendub dapaglifloziin seedetraktis kiiresti ja täielikult ning seda võib võtta nii söögi ajal kui ka väljaspool sööki. Koosmax saavutatakse tavaliselt 2 tunni jooksul pärast allaneelamist tühja kõhuga. C väärtusedmax ja AUC suureneb proportsionaalselt dapaglifloziini annusega. Dapaglifloziini absoluutne biosaadavus suukaudsel manustamisel annuses 10 mg on 78%. Söömine mõjutas tervetel vabatahtlikel dapaglifloziini farmakokineetikat mõõdukalt. Söömine suure rasvasisaldusega Cmax dapaglifloziin 50%, pikendatud Tmax umbes 1 tund, kuid ei mõjutanud AUC-d võrreldes tühja kõhuga. Need muutused ei ole kliiniliselt olulised.

Jaotus Dapaglifloziin seondub ligikaudu 91% ulatuses plasmavalkudega. Erinevate haigustega patsientidel, näiteks neeru- või maksafunktsiooni häirega patsientidel, see näitaja ei muutunud.

Metabolism. Dapagliflosiin on C-seotud glükosiid, mille aglükoon on seotud glükoosiga süsinik-süsinik sideme abil, mis tagab selle stabiilsuse glükosidaaside suhtes. Keskmine T1/2 tervetel vabatahtlikel on see 12,9 tundi pärast ühekordset dapaglifloziini annust suukaudselt annuses 10 mg. Dapaglifloziin metaboliseerub peamiselt inaktiivseks metaboliidiks dapaglifloziin-3-O-glükuroniidiks.

Pärast 50 mg 14 C-dapaglifloziini manustamist metaboliseerub 61% heakskiidetud annusest dapaglifloziin-3-O-glükuroniidiks, mis moodustab 42% kogu plasma radioaktiivsusest (vastavalt AUC-le). 0–12). Muutumatul kujul moodustab dapagliflosiin 39% kogu plasma radioaktiivsusest. Teiste metaboliitide osakaal ei ületa 5% kogu plasma radioaktiivsusest. Dapaglifloziin-3-O-glükuroniidil ja teistel metaboliitidel ei ole farmakoloogilist toimet. Dapaglifloziin-3-O-glükuroniidi moodustavad ensüüm uridiindifosfaadi glükuronosüül transferaas 1A9 (UGT1A9), mis esineb maksas ja neerudes, ning tsütokroom CYP isoensüümid on metabolismis vähemal määral seotud.

Tuletamine. Dapaglifloziin ja selle metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu ja ainult vähem kui 2% eritub muutumatul kujul. Pärast 50 mg 14 C-dapaglifloziini võtmist tuvastati 96% radioaktiivsusest - 75% uriinis ja 21% roojaga. Umbes 15% väljaheidetest leitud radioaktiivsusest oli dapagliflosiin muutumatul kujul.

Patsientide erirühmad

Neerufunktsiooni kahjustus. Tasakaaluolekus (keskmine AUC) oli dapaglifloziini süsteemne ekspositsioon II tüüpi diabeediga ja kerge, mõõduka või raske neerupuudulikkusega patsientidel (määratud yokeksooli kliirensiga) 32, 60 ja 87% kõrgem kui suhkurtõvega patsientidel. 2 ja normaalne neerufunktsioon. Neerude poolt päeva jooksul eritunud glükoosi kogus, võttes dapaglifloziini tasakaalu seisundis, sõltus neerufunktsiooni seisundist. II tüüpi suhkurtõvega ja normaalse neerufunktsiooniga ning kerge, mõõduka või raske neerupuudulikkusega patsientidel eemaldati päevas vastavalt 85, 52, 18 ja 11 g glükoosi. Tervetel vabatahtlikel ja erineva raskusega neerupuudulikkusega patsientidel ei esinenud erinevusi dapagliflosiini seondumisel plasmavalkudega. Ei ole teada, kas hemodialüüs mõjutab dapaglifloziini ekspositsiooni.

Maksafunktsiooni häired. Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel on keskmine C-väärtusmax ja dapaglifloziini AUC olid vastavalt 12 ja 36% suuremad kui tervetel vabatahtlikel. Need erinevused ei ole kliiniliselt olulised, mistõttu dapaglifloziini annuse kohandamine kerge ja mõõduka maksapuudulikkusega ei ole vajalik. Raske maksapuudulikkusega patsientidel (klass C Child-Pugh skaalal), C väärtusedmax dapaglifloziini ja AUC oli 40% ja 67% suurem kui tervetel vabatahtlikel.

Vanem vanus (> 65 aastat). Alla 70-aastastel patsientidel ei täheldatud kliiniliselt olulist ekspositsiooni suurenemist (välja arvatud juhul, kui arvesse võeti muid tegureid kui vanus). Siiski võib oodata ekspositsiooni suurenemist vanusega seotud neerufunktsiooni vähenemise tõttu. Andmed kokkupuute kohta üle 70-aastastel patsientidel on ebapiisavad.

Paul Naistel on tasakaalu keskmine AUC 22% kõrgem kui meestel.

Rass. Caucasoid, negroid ja mongoloidide rühmas ei esinenud kliiniliselt olulisi erinevusi süsteemses ekspositsioonis.

Kehakaal Märgitud suurema kehakaaluga kokkupuute väärtused olid madalamad. Seetõttu võib madala kehamassi patsientidel ekspositsioon veidi suureneda ja suurenenud kehamassi korral võib täheldada dapaglifloziini ekspositsiooni vähenemist. Kuid need erinevused ei ole kliiniliselt olulised.

Aine Dapagliflozin kasutamine

2. tüüpi diabeet lisaks dieedile ja treeningule, et parandada glükeemilist kontrolli:

- täiendused metformiini, sulfonüüluurea derivaatide (sealhulgas kombinatsioonis metformiiniga), tiasolidiindioonide, DPP-4 inhibiitoritega (sh kombineeritult metformiiniga), insuliinipreparaadid (sh kombineeritult ühe või mitme ainega). kaks suukaudseks manustamiseks mõeldud hüpoglükeemilist ravimit) piisava glükeemilise kontrolli puudumisel;

- kombineeritud ravi metformiiniga ja selle ravi asjakohasusega.

Vastunäidustused

Suurenenud individuaalne tundlikkus dapaglifloziini suhtes; 1. tüüpi diabeet; diabeetiline ketoatsidoos; mõõdukas kuni raske neerupuudulikkus (GFR 2) või lõppstaadiumis neerupuudulikkus; rasedus ja imetamine; vanus kuni 18 aastat (ohutus ja efektiivsus ei ole uuritud); patsiendid, kes saavad silma diureetikume (vt "Koostoime") või vähendatud BCC-ga, näiteks ägedate haiguste (näiteks seedetrakti) tõttu; vanemad 75-aastased ja vanemad patsiendid (ravi alustamiseks).

Piirangud. T

Raske maksapuudulikkus; kuseteede infektsioon; BCC vähenemise oht; krooniline südamepuudulikkus; suurenenud hematokrit.

Kasutamine tiinuse ja laktatsiooni ajal

FDA - C lootele toime kategooria.

Dapaglifloziin on raseduse ajal vastunäidustatud (raseduse ajal kasutamist ei ole uuritud). Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi dapaglifloziiniga katkestada.

Ei ole teada, kas dapaglifloziin ja / või selle inaktiivsed metaboliidid on rinnapiima. Riski imikutele / imikutele ei saa välistada. Dapaglifloziin on imetamise ajal vastunäidustatud.

Dapaglifloziini kõrvaltoimed

Turvaprofiili ülevaade

Ühendatud andmete eelnevalt planeeritud analüüs hõlmas 12 platseebokontrollitud uuringu tulemusi, kus 1 193 patsienti võttis dapaglifloziini annuses 10 mg ja 1339 patsienti platseebot.

Kõrvaltoimete (lühiajaline ravi) üldine esinemissagedus 10 mg dapaglifloziini kasutanud patsientidel oli sarnane platseebogrupi omaga. Ravi katkestamise põhjustanud kõrvaltoimete arv oli väike ja tasakaalustatud ravirühmade vahel. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis viisid dapaglifloziini ravi kaotamiseni annuses 10 mg, olid kreatiniini kontsentratsiooni suurenemine veres (0,4%), kuseteede infektsioon (0,3%), iiveldus (0,2%), pearinglus (0). 2%) ja lööve (0,2%). Ühel patsiendil, kes võttis dapaglifloziini, diagnoositi kõrvalekallete tekke osas maksa ravimi poolt põhjustatud hepatiit ja / või autoimmuunne hepatiit.

Kõige sagedasem kõrvaltoime oli hüpoglükeemia, mille areng sõltus igas uuringus kasutatud põhiravi tüübist. Kerge hüpoglükeemia esinemissagedus oli ravirühmades, sh platseeborühmas, sarnane.

Allpool on toodud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed (lühiajaline ravi kuni 24 nädalat, sõltumata täiendavate hüpoglükeemiliste ainete kasutamisest). Ükski neist ei olnud annusest sõltuv. Ebasoovitavate reaktsioonide esinemissagedus on esitatud järgmise astme kujul: väga sageli (≥1 / 10); sageli (≥1 / 100, 1,2, kuseteede infektsioon 1; harva - vulvovaginaalne sügelus).

Ainevahetus ja alatoitumine: väga sageli - hüpoglükeemia (kui seda kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea derivaadiga või insuliiniga) 1; harva - BCC 1,4 vähenemine, janu.

Seedetraktist: harva - kõhukinnisus.

Naha ja nahaaluste kudede osa: harva - liigne higistamine.

Lihas-skeleti ja sidekoe osa: sageli - seljavalu.

Neerude ja kuseteede osa: sageli - düsuuria, polüuuria 3; harva - nokturia.

Laboratoorsed ja instrumentaalsed andmed: düslipideemia 5, hematokriti 6 suurenemine; kreatiniini kontsentratsiooni suurendamine veres, suurendades uurea kontsentratsiooni veres.

1 Lisateabe saamiseks vaadake vastavat alajaotust.

2 Vulvovaginiit, balaniit ja sarnased suguelundite infektsioonid hõlmavad näiteks järgmisi eelistatud eelistatud termineid: vulvovaginaalne seeninfektsioon, vaginaalne infektsioon, balaniit, suguelundite seeninfektsioon, vulvovaginaalne kandidoos, vulvovaginiit, kandidaalne balaniit, suguelundite kandidoos, suguelundite nakkus, suguelundite infektsioon, suguelundite infektsioon meeste elundid, peenise, vulvitise, bakteriaalse vaginiidi, vulva abstsessi nakkus.

3 Polüuria hõlmab eelistatud termineid: pollakiuria, polüuuria ja suurenenud diurees.

BCC redutseerimine hõlmab näiteks järgmisi eelistatud eelistatud termineid: dehüdratsioon, hüpovoleemia, arteriaalne hüpotensioon.

Järgmiste näitajate keskmine muutus protsentides algväärtustest 10 mg ja platseeborühmas dapaglifloziini grupis oli vastavalt: kokku Xc-1,4, võrreldes -0,4%, Xc-HDL-5,5, võrreldes 3,8% -ga, Xc-LDL - 2,7, võrreldes -1,9%, triglütseriidid -5,4, võrreldes -0,7%.

6 Hematokriidi keskmine muutus algväärtusest oli 2,15% dapaglifloziini 10 mg rühmas võrreldes -0,4% platseebogrupis.

Üksikute soovimatute reaktsioonide kirjeldus

Hüpoglükeemia. Hüpoglükeemia esinemissagedus sõltus igas uuringus kasutatud põhiravi tüübist.

Dapaglifloziini monoteraapia, metformiinravi kuni 102 nädala jooksul läbiviidud uuringutes oli kerge hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane (2) suuremas osas patsientidest, kes said dapaglifloziini, täheldati kreatiniini, fosfori, PTH ja hüpotensiooni suurenenud kontsentratsiooni kui patsientidel, kes said platseeboga Dapagliflosiin on mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega (Cl kreatiniin 2) patsientidel vastunäidustatud. Dapaglifloziini ei uuritud raske neerupuudulikkusega (Cl kreatiniin 2) ega lõppstaadiumis neeruhaigusega.

Neerufunktsiooni on soovitatav jälgida järgmiselt:

- enne dapaglifloziini ravi alustamist ja seejärel vähemalt kord aastas (vt „Kõrvaltoimed”, “Farmakodünaamika” ja “Farmakokineetika”);

- enne samaaegsete ravimite algust, mis võivad vähendada neerude funktsiooni ja perioodiliselt pärast seda;

- rikkudes neerufunktsiooni, mis on peaaegu mõõduka raskusega, vähemalt 2–4 korda aastas. Kui neerufunktsioon langeb alla kreatiniini 2 Cl väärtuse, tuleb dapagliflosiin peatada.

Maksakahjustusega patsiendid

Kliinilistes uuringutes on dapaglifloziini kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel vähe andmeid. Raske maksakahjustusega patsientidel on dapaglifloziini ekspositsioon suurenenud (vt „Piirangud“ ja „Farmakokineetika”).

Patsiendid, kellel on oht vähendada BCC-d, arteriaalse hüpotensiooni ja / või elektrolüütide tasakaalu häired

Vastavalt toimemehhanismile suurendab dapagliflosiin diureesi, millega kaasneb kerge vererõhu langus (vt „Farmakodünaamika”). Diureetiline toime võib olla tugevam väga kõrge vere glükoosisisaldusega patsientidel.

Dapaglifloziin on vastunäidustatud silma-diureetikume kasutavatel patsientidel (vt „Koostoime”) või vähendatud BCC-ga, näiteks ägedate haiguste (nt seedetrakti haigused) tõttu.

Ettevaatlik peab olema patsientidel, kellele dapaglifloziini poolt põhjustatud vererõhu langus võib olla ohtlik, näiteks südame-veresoonkonna haigustega patsientidel, arteriaalse hüpotensiooniga patsientidel, antihüpertensiivse ravi või eakatel patsientidel.

Dapaglifloziini kasutamisel on soovitatav BCC ja elektrolüütide kontsentratsiooni hoolikas jälgimine (näiteks füüsiline kontroll, vererõhu mõõtmine, laboratoorsed uuringud, sealhulgas hematokrit), võrreldes sellega seotud tingimustega, mis võivad põhjustada BCC vähenemist. BCC vähenemise tõttu on soovitatav ajutiselt lõpetada dapaglifloziini võtmine, kuni see seisund on parandatud (vt „Kõrvaltoimed”).

Dapaglifloziini turustamisjärgsel kasutamisel teatati ketoatsidoosist, sh. diabeetiline ketoatsidoos, 1. ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kes võtavad dapaglifloziini ja teisi SGLT2 inhibiitoreid, kuigi põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud. Dapaglifloziin ei ole näidustatud I tüüpi diabeediga patsientide raviks.

Dapaglifloziiniga patsiente, kellel on ketoatsidoosi, sealhulgas iiveldust, oksendamist, kõhuvalu, halb enesetunnet ja hingeldus, märke ja sümptomeid, tuleb kontrollida ketoatsidoosi suhtes, isegi kui glükoosi kontsentratsioon veres on alla 14 mmol / L. Ketoatsidoosi kahtluse korral tuleb kaaluda dapagliflosiini katkestamise või ajutise katkestamise võimalust ning patsienti tuleb kohe uurida.

Ketoatsidoosi kujunemist mõjutavad tegurid hõlmavad beetarakkude madalat funktsionaalset aktiivsust kõhunäärme düsfunktsiooni tõttu (näiteks 1. tüüpi suhkurtõbi, pankreatiit või pankrease operatsioon ajaloos). insuliini infektsiooni, haiguse või operatsiooni ja alkoholi kuritarvitamise tõttu. Neil patsientidel tuleb dapagliflosiini kasutada ettevaatusega.

Kuseteede infektsioonid.

Dapaglifloziini kasutamise kohta kuni 24 nädala jooksul kuseteede infektsiooni kombineeritud andmete analüüsimisel täheldati dapaglifloziini kasutamisel sagedamini 10 mg annuses võrreldes platseeboga (vt "Kõrvaltoimed"). Püelonefriidi tekkimist täheldati harva, samasuguse sagedusega kontrollrühmas. Glükoosi eritumist neerudesse võib kaasneda kuseteede infektsioonide tekkimise suurenenud risk, mistõttu tuleb püelonefriidi või urosepsisega ravimisel kaaluda dapaglifloziini ravi ajutise katkestamise võimalust (vt „Kõrvaltoimed”).

Urosepsis ja püelonefriit. Dapaglifloziini turustamisjärgsel kasutamisel on teatatud tõsistest kuseteede infektsioonidest, sealhulgas urosepsisest ja püelonefriidist, mis nõuavad dapaglifloziini ja teiste SGLT2 inhibiitorite võtmist haiglasse. Ravi SGLT2 inhibiitoritega suurendab kuseteede infektsioonide tekkimise riski. Patsiente tuleb jälgida kuseteede infektsioonide tunnuste ja sümptomite suhtes ning kui seda on näidatud, tuleb seda kohe ravida (vt „Kõrvaltoimed”).

Vanematel patsientidel on tõenäolisem neerufunktsiooni kahjustus ja / või neerufunktsiooni mõjutavate antihüpertensiivsete ravimite kasutamine, nagu AKE inhibiitorid ja II tüüpi ARA, vanemate patsientide puhul kehtivad samad soovitused neerufunktsiooni häirete suhtes nagu kõigi patsientide populatsioonide puhul. (vt “Kõrvaltoimed” ja “Farmakodünaamika”).

≥65-aastaste patsientide rühmas tekkis suurem osa dapaglifloziiniga ravitud patsientidest kõrvaltoimeid, mis olid seotud neerufunktsiooni halvenemisega või neerupuudulikkusega võrreldes platseeboga. Kõige sagedasem neerufunktsiooni häirega seotud kõrvaltoime oli seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine, enamik juhtumeid olid mööduvad ja pöörduvad (vt „Kõrvaltoimed”).

Vanematel patsientidel võib BCC alandamise oht olla suurem ja diureetikumid on tõenäolisemad. Suurema osa ≥65-aastastel patsientidel, kes said dapaglifloziini, esines kõrvaltoimeid, mis olid seotud BCC vähenemisega (vt „Kõrvaltoimed”).

Dapaglifloziini kasutamise kogemus 75-aastastel ja vanematel patsientidel on piiratud. Dapaglifloziinravi alustamine selles populatsioonis on vastunäidustatud (vt "Farmakokineetika").

Krooniline südamepuudulikkus

Dapaglifloziini kasutamise kogemus I - II funktsionaalse klassi CHF patsientidel vastavalt NYHA klassifikatsioonile on piiratud ja kliinilistes uuringutes ei kasutatud dafagliflosiini III - IV funktsionaalse klassi CHF patsientidel vastavalt NYHA - le.

Hematokriidi suurenemine

Dapaglifloziini kasutamisel täheldati hematokriti suurenemist (vt „Kõrvaltoimed”) ja seetõttu tuleb hematokriti väärtuse suurenemise korral olla ettevaatlik.

Uriinianalüüsi tulemused

Dapaglifloziini toimemehhanismi tõttu on dapaglifloziini kasutavatel patsientidel uriini glükoositestide tulemused positiivsed.

Mõju 1,5-anhüdroglütsitooli määramisele

Glükeemilise kontrolli hindamist 1,5-anhüdroglütsitooli määramise abil ei soovitata, sest 1,5-anhüdroglütsitooli mõõtmine ei ole SGLT2 inhibiitoreid kasutavate patsientide jaoks usaldusväärne meetod. Glükeemilise kontrolli hindamiseks tuleks kasutada alternatiivseid meetodeid.

Mõju sõidukijuhtimise ja mehhanismidega töötamise võimele. Uuringuid dapaglifloziini mõju kohta autojuhtimise võimele ja mehhanismidega töötamisele ei ole läbi viidud.