Diabeedi arenguga seotud geenid

• Diagnostika

I tüüpi suhkurtõvega seotud paljude polümorfsete geenide alleelid on saadud ja kliinilises praktikas saadud 1. tüüpi diabeedi geenide või geneetiliste markerite eelsoodumuseks. Leiti ka alleelid, mis on seotud 1. tüüpi suhkurtõve madala riskiga, mida nimetatakse kaitsjateks.

Geneetiliste markerite "tugevuse" võrdlevate omaduste puhul kasutatakse suhtelist riski indeksit - tänaval kujunenud haiguste riski suhe, mis on selle markeriga positiivne, ja nende inimeste suhtarv, kes on selle suhtes negatiivsed. Kõigis inimese kromosoomides paikneva 290 polümorfse mikrosatelliidi lookuse abil teostatud uuring näitas rohkem kui 20 genoomi piirkonda erinevates kromosoomides, mis võivad olla seotud I tüüpi suhkurtõve arenguga. Neist suurimat panust annavad peamise histokompatibilisuse kompleksi 2. klassi geenid - HLA süsteem. Insuliinigeenid, CTLA-4, PTPN-22 geenid, millel on võtmeroll immuunvastuse koordineerimisel jne, on teiste seas suurima väärtusega.

HLA lookus (IDDM1)
Peamine histokompatibilisuse kompleks on nii nime saanud, sest selle piirkonna geenid määravad kiiruse, mille juures nahk või mis tahes muu koe transplantaat tagasi lükatakse. Selle piirkonna geenid kodeerivad HLA süsteemi valke, mis on seotud immuunvastuse rakendamisega. Leiti, et umbes pool geneetilisest riskist on põhjustatud 6. kromosoomi lühikese käe ääres paiknevate HLA kompleksgeenide toodetest. See hinnang põhineb uuringutel, mis põhinevad perekondlikust materjalist saadud vendade ja vendade haigestumise riskinäitajatest, see risk on 1 % HLA-s erinevates õed-vendades, 5% pool-identsete õdede-vendade puhul (millel on üks ühine ja üks erinev haplotüüp) ja 16% täielikult HLA-identse vennaga. Eeldades, et geneetiliste tegurite panus I tüüpi diabeedi tekkeks on ligikaudu 50%, võib HLA lookuse polümorfsete alleelide koguarvu hinnata 25%. HLA kui I tüüpi suhkurtõve riskiteguri oluline roll muudab HLA-le kõige informatiivsema tunnustamise parameetri inimestele, kellel on suurem risk haiguse tekkeks, näiteks individuaalsete populatsioonide, näiteks koolilaste uuringutes riikides, kus on suur risk I tüüpi diabeedi või tervete õdede-vendade tekkeks. 1. tüüpi diabeediga patsientidel.

Soomes, kus on jätkuvalt suurim, jätkub I tüüpi diabeedi esinemissagedus, HLA tüpiseerimine toimub kõikidel vastsündinutel ja kõrge riskiga rühmades, jälgitakse immunoloogilisi näitajaid.

Esialgsetes uuringutes, kus kasutati HLA serotüpiseerimist, pakuti I klassi HLA alleeleid, nagu A1 või B8, märgina suurenenud I tüüpi diabeedi tekkimise riski. Järgnevalt leiti, et HLA klass II geenid, mis on nimetatud I klassi alleelidega ebaühtlase seose seisundis, identifitseeriti kui tõelised „süüdlased”, kes osalesid 1. tüüpi suhkurtõve patogeneesis. II klassi antigeenid on tavaliselt immuunsüsteemi mõnede rakkude pinnal ja neil on oluline roll immuunvastuse reguleerimisel. Samal ajal arvati algselt, et HLA-DR geenide toodetega kaasneb suurenenud risk haiguse tekkeks. Veelgi enam, kõrgtehnoloogiliste meetodite kasutamine näitas, et HLA-DQ geenid, mis on mitte-tasakaalustatud sidemega esimesega, mõjutavad tugevamalt I tüüpi diabeedi tekkimise riski.

Lõpuks on nüüd üldiselt aktsepteeritud, et kuigi HLA-DQ geenide polümorfismil on üldiselt haiguse riskile domineeriv mõju, suurendavad HLA-DR geenid seda efekti või mõnikord isegi domineerivat mõju. Neid järeldusi kinnitas paljude etniliste rühmade uuring.

Euroopa populatsioonides soodustavad kaks haplotüüpi tugevalt I tüüpi diabeedi arengut: DRB1 * 04-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 ja DRB1 * 03-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201. Pealegi on esimene neist kõige Põhja-Euroopa elanike jaoks kõige parem ja teine ​​mandri lõunaosas elavate elanike jaoks. I tüüpi suhkurtõve arenemise suhteline risk 35-aastaselt kahe suure riskiga HLA haplotüübiga on 10–45 kaukaaslastel. Üle 80% patsientidest on ühe või mõlema haplotüübi kandjad. Nende mõju I tüüpi diabeedi riskile on sünergiline, suhtelise riskiga 15-25 inimest DR3 / 4 kandjatel.

Mõnedel teistel haplotüüpidel on vähem väljendunud hinnangud I tüüpi diabeedi tekkimise suhtelisele riskile. On oluline, et HLA polümorfismil oleks ka tugev kaitsev toime. Inimestel on haplotüübi DRBl * I5-DQA * 0102-DQBl * 0602 kandjad I tüüpi diabeedi tekkimise riski 6-kordne vähenemine võrreldes keskmise populatsiooniriskiga. See kaitse on domineeriv, st selle toime avaldub isegi DR3 või DR4 haplotüüpide juuresolekul teisel kromosoomil. Lisaks eelsoodumusele on kaitse seotud peamiselt HLA-DQ alleelide polümorfismiga. Seega on haruldase alleeli DRJ * 50J (vähem kui 1%) patsientide seas märkimisväärne arv rekombinantseid kromosoome koos DQ molekulidega, välja arvatud DQ * 602, samas kui pöördühendustega patsiente (DR15 + DQ * 602) ei kirjeldatud.

HLA-DR molekulid võivad kanda nii suurenenud tundlikkust kui ka kaitset 1. tüüpi diabeedi vastu. DR-i toimet uuriti kõige paremini HLA-DRB1 * 04 alatüübis, mis suurendab DQA * 10301 / DQB1 * 0302 tekitatud riski. Selgus, et alatüüpidel 02, 05 ja (vähemal määral) 01 on eelsoodumus ning alatüüpidel 03, 04 ja 06 on domineeriv kaitse.

II klassi molekulide HLA struktuurseid omadusi, mis eristavad kõrge ja madala riskiga molekule, on läbinud suure hulga uuringuid. Väga oluline oli avastus, et HLA-DQ B-ahela eelsoodumus määrab positsioonis 57 väikesed neutraalsed aminohappejäägid, samas kui resistentsust määravad alleelid on asparagiinhape. Näiteks DQB1 * 03-s on alatüübid 01 ja 02 üldise populatsiooni DR4-ga inimestele ühtlaselt ja I tüüpi suhkurtõvega patsientidel on DR4 peaaegu eranditult alatüüp 02. Need tähelepanekud kinnitati hiljem paljudes etnilistes rühmades. Nende andmete olulisust suurendab asjaolu, et laboratoorsete NOD-hiirte seas, kellel tekivad spontaansed autoimmuunsed diabeedid, mis sarnanevad inimese 1. tüüpi diabeedile, ei ole ekspresseeritud MHC II klassi molekulidel (I-Ag7) Asp positsioonis 57. Asendi 57 kriitiline roll riskil Haigust kinnitas tõendusmaterjal, et molekuli transgeenne ekspressioon Asp-ga positsioonis 57 kaitseb NOD-hiiri autoimmuunse diabeedi eest.

HLA haplotüüpide prognoosimine Venemaa populatsioonis:
• DRB1 * 4-DQAI * 301-DQB1 * 302 (RR = 4,7);
• DRB1 * 17-DQA1 * 501-DQB1 * 201 (RR = 2,7);
• DRB1 * 4-DQA1 * 301-DQB1 * 304 (RR = 4,0);
• DRB1 * 1-DQA1 * 10I-DQB1 * 501 (RR = 1,9);
• DRBl * 16-DQAl * 102-DQBl * 502/4 (OP = 2,4).

HLA haplotüübid Vene populatsioonis:
• DB1 * 15 DQAl * 102-DQB1 * 602/8 (RR = 0,08);
• DRB1 * 11-DQAJ * 501-DQB1 * 301 (RR = 0, J4);
• DRB1 * 13-DQA1 * 103-DQB1 * 602/8 (RR = 0,16);
• DRB1 * I3-DQA1 * 0501-DQB1 * 0301 (RR = 0,31).

Oleme tuvastanud olulisi erinevusi etniliste rühmadega, mida iseloomustavad erinevad haigestumuse tasemed. Neid väljendatakse nii individuaalsete eelsoodumuslike või ohverdavate haplotüüpide spetsiifilisuses kui ka nende omadustes suhtelise riski seisukohast.
Sellised erinevused ilmnesid isegi sama elanikkonna sees - Vene Föderatsiooni Euroopa osa elava Vene elanikkonna ja Vologda piirkonnas vähemalt kolm põlvkonda elavate etniliste venelaste seas, keda iseloomustab suurim esinemissagedus riigis.

Geneetiliste markerite uuringul on kõrge prognostiline väärtus ja seda kasutatakse erinevate geneetiliste riskide rühmade loomiseks meditsiinilise geneetilise nõustamise ajal. Insuliingeen (INS) (IDDM2 lookus), mis asub kromosoomil 11, määrab erinevates populatsioonides 5 kuni 15% 1. tüüpi diabeedi tekkimise perekonna riskist. IDDM2 eelsoodumuspiirkond hõlmab endas INS geeni ja selle geeni 5-terminaalses osas paiknevat polümorfset mini-satelliiti, mida nimetatakse 5-VNTR-ks. See koosneb tandemly korduvatest üksustest, mille arv võib varieeruda vahemikus 26 kuni 200 või rohkem. Sõltuvalt korduste arvust jagunevad VNTR alleelid kolme klassi. I klassi alleelid sisaldavad 26 kuni 63 kordust, III klassi - 141 kuni 209 kordust ja vahepealset ning klassi, mis eurooplaste seas harva leidub, sisaldab umbes 80 tandem kordust.

Euroopa populatsioonides täheldati I klassi diabeediga patsientidel märkimisväärselt I klassi homosügootsete genotüüpide esinemissagedust võrreldes tervete indiviididega, mis võimaldas neil klassifitseerida 1. tüüpi diabeedi tekkeks geneetilisi riskitegureid. Täheldatakse populatsiooni heterogeensust selle markeri I tüüpi suhkurtõvega haardumisjõus, mis on seletatav selle kromosoomi 11 piirkonna genoomse trükiga, mis võib olla seotud isaga või emaga. INS 111 klassi geen on ohverduslik.

Eeldatakse, et MHC ja INS lookused suhtlevad üksteisega ekspressiooniproduktide kaudu, mis osalevad samasugustes või kattuvates füsioloogilistes protsessides, mis on seotud I tüüpi diabeedi arenguga. Paljud uuringud viitavad sellele, et INS-geeni eelsooduva VNTR-alleeli I klassi esinemine vähendab proinsuliini isovormide ekspressiooni tüümuses (kuid mitte b-rakkudes), mis vähendab tsentraalse tolerantsuse protsessi efektiivsust kõigi võimalike b-rakkude poolt esitatud insuliini epitoopide suhtes.

On tuvastatud mitmeid geene, mis kontrollivad tsütokiinide tootmist (IL-1, kasvaja nekroosifaktor), kaasa arvatud b-rakkude hävitamise, kaitse ja parandamise mehhanismid (IDDM8, IDDM9, IDDMI0). PTPN22 geen kodeerib lümfoid-spetsiifilist fosfataasi ja inhibeerib T-raku retseptori aktivatsioonisignaali. IDDMI2 lookus sisaldab CTLA-4 geeni (tsütotoksiline T-lümfotsüütide aktiveeriv valk). IDDM7 lookuse lähedal kromosoomi 2 pikal käel on geenid, mis kodeerivad peamise proinflammatoorse vahendaja IL-1 moodustumist, samuti 2 IL-1 retseptorit, mis osalevad diabeedi tüübi 1 autoagressiooniprotsesside väljatöötamises. IDDM3 lookus, mis asub kromosoomil 15, on geeni lähedal, mis määrab IL-2 moodustumise. Suhkurtõvega patsientidel väheneb IL-2 tase, mis andis alust eeldada selle tsütokiini kaitsvat rolli autoimmuunprotsessi arendamisel. Täisnime geenid paiknevad kromosoomi 6 lühikeses käes MHC-b piirkonnas. Lisaks on täielik nimi lookus lahutamatult seotud HLA klassi 2 kodeerivate geenidega. HLA DR3 / 4-s identsete patsientide seas leiti TNF-a2 alleeli suurenenud sagedus. UIFN-geen - mõned selle alleelid on seotud I tüüpi diabeediga Jaapani ja Soome populatsioonides. Uuritakse nende kompleksset mõju I tüüpi suhkurtõve vastuvõtlikkusele.

Diabeedi markerid

VENEMAA FÖDERATSIOONI TERVISHOIU MINISTRI: „Visake arvesti ja testribad ära. Mitte enam Metformin, Diabeton, Siofor, Glucophage ja Januvia! Hoidke seda sellega. "

Suhkurtõbi on ohtlik haigus, mis võib esineda varjatud kujul. Tänaseks eristavad teadlased 6 diabeedi arengu etappi. Kuid geneetilist eelsoodumust selle haiguse arenguks peetakse geenide kombinatsiooniks. Kõige informatiivsemaks peetakse diabeedi HLA markerit.

Kõik esimese tüüpi diabeedi markerid jagunevad mitmeks rühmaks:

1. Immunoloogilised - ICA, GAD ja IAA.
2. Geneetiline - DR4, HLA, DQ ja DR3. 3. Ainevahetus - A1.

Geneetiliste markerite uurimisel on teadlased märganud, et just need mõjutavad haiguse leebemat ja aeglasemat kliinilist kulgu.

1. tüüpi diabeedi markerite väärtus

Teadlaste hinnangul peetakse kõige usaldusväärsemaks samaaegset uuringut, mis viitab kohe mitmetele markeritele veres. Nii näiteks, 3 markerit - 95%, 2 - 44%, kuid 1 - ainult 20%.

Dekarboksülaasi, perifeerse vere insuliini ja Langerhans β-rakkude komponentide määramine on väga oluline, et määrata kindlaks I tüüpi diabeedi tekke eelsoodumus. Hiljutine rahvusvaheline uuring kinnitas, et see test peab kogu protsessi diagnoosima.

Millised markerid on tõhusamad?

Apteegid soovivad taas diabeetikutele raha sisse võtta. On olemas mõistlik kaasaegne Euroopa narkootikum, kuid nad hoiavad seda vaikselt. See on.

Autoantikehade profiil sõltub peamiselt soost ja vanusest. Nii esineb näiteks IA -2 A ja ICA kõige sagedamini mitte täiskasvanutel, vaid lastel. Kuid GADA leitakse enamikul juhtudel naistest. Seega sõltub individuaalsete autoantikehade tüüpide tundlikkus HLA süsteemi geenidest. See on seletatav asjaoluga, et IA-2 A, ICA ja IAA on kõige tavalisemad HLA-DR 4-ga inimestel, kuid GADA-ga inimestel, kellel on HLA-DR 3. Sel juhul, nagu näitab praktika, esineb noortel kohe mitu tüüpi autoantikehasid. patsientidel. Vastupidi, GADA on täiskasvanutel. Nagu näete, võimaldab GADA määratlus tuvastada enamiku autoimmuunsuse juhtumeid, kui neid kasutatakse populatsioonis ainsa markerina.

Insuliinravi ja markerid

Paljud patsiendid, kellel arst ei vaja I tüüpi diabeedi diagnoosimist, vajavad spetsiaalset insuliinravi. Iga marker, IA -2 A, ICA või GADA, on insuliinravi alustamise prognostiline tegur. Enamasti juhtub see haiguse hetkest ja kolm aastat.

Samal ajal peetakse insuliinravi küsimustes kõige spetsiifilisemateks GAD 65 autoantikehad (99,4%).

Olen kannatanud diabeedi all 31 aastat. Nüüd terve. Kuid need kapslid on tavalistele inimestele kättesaamatud, apteegid ei soovi neid müüa, see ei ole neile kasulik.

Tagasiside ja kommentaarid

Hetkel pole veel kommentaare või kommentaare! Palun väljendage oma arvamust või täpsustage midagi ja lisage!

Diabeedi varajane diagnoosimine on väga oluline.

1. tüüpi suhkurtõbi - haigus on üsna tõsine ja selle haiguse varajane diagnoosimine võimaldab ravi alustada õigeaegselt, mis suurendab ellujäämisvõimalusi ja vähendab riski komplikatsioonide ennetamiseks, mis võivad viia patsiendi surmani.

Mis on diabeedi varajaseks diagnoosimiseks?

Selle tulemusena lagunevad kõhunäärme insuliini tootvad rakud (beeta-rakud) ja lõpetavad selle tootmise. Samuti blokeerivad nad mitmete ensüümide toimet.

Seda teades võime eeldada, et autoantikehade taset võib tõsta kaua enne seda, kui haiguse kliiniline pilt hakkab ilmuma.

1. tüüpi suhkurtõve peamised sümptomid või indikaatorid.

Antud antikehad sobivate pankrease rakkude (ICA) vastu on haiguse peamised markerid. Uuringud on näidanud, et ICA-ga lapsed ei ole peaaegu kunagi I tüüpi diabeedi all, erinevalt ICA-ga lastest.

ICA haigestumise risk on 70%, ilma ICA-ga veres -15% järgmise 10 aasta jooksul. Enne diabeedi sümptomite ilmnemist võib juba hoiatada, et lapsel on haiguse arenemise tõenäosus suur. Need inimesed moodustavad kõrge riskiga grupi. Isegi kui uuringu ajal ei ole ICA-ga lapsel veres veresuhkrut, siis varem või hiljem esineb enamasti haigus.

Eelneva diabeedi staadiumis või haiguse kliiniliste ilmingute esinemisel ilmnevad veres ligikaudu 35% juhtudest insuliinivastased antikehad. Samuti võivad need suureneda, kui inimesed hakkavad insuliini süstima.

Kolmas oluline marker on GAD-vastased antikehad (glutamiinhappe dekarboksülaas). Nad annavad tunnistust insuliinitootmise eest vastutavate pankrease saarerakkude beetarakkude hävitamise autoimmuunsest mehhanismist. GAD-vastaseid antikehi saab patsiendil tuvastada 5-8 aastat enne esimeste kliiniliste sümptomite ilmnemist. Diabeediga inimestel, kellel on kõrge TAD-vastaste antikehade tiiter, on diabeedi risk 9-10% (ja mõnede andmete kohaselt - kuni 45%).

2-3 markeri tuvastamine võimaldab nende sümptomite analüüsi põhjal tuvastada 1. tüüpi diabeedi riskirühma ja vastuolulistel juhtudel I tüüpi diabeedi eristamist 2. tüübist.

I tüüpi suhkurtõve markerite uuringud ja diagnostika viiakse läbi riskirühmas 1 kord 6-12 kuu jooksul.

Patsiendid, kes tingimata tegid diabeedi diagnoosi.

I tüüpi diabeedi riskirühma kuuluvad:

- lapsed ja noorukid, kelle perekondadel on vanemad või sugulased, kes on haiged või kellel on see haigus, kuna see haigus on peamiselt geneetiliselt määratud.

- lastel ja noorukitel, kellel on eelnevate vigastuste ja infektsioonide tõttu kõrge pankrease beetarakkude hävimise oht.

Kui diagnoos näitas siiski haiguse märke, siis kõigepealt lasub vastutus lapse tervise eest tema vanemate õlgadele.

Mida teha?

- On vaja vältida viirushaigusi, mis otseselt või kaudselt (immuunsüsteemi kaudu) hävitavad kõhunäärme beeta-rakke ja kiirendavad haiguse arengut. Nende hulka kuuluvad punetised, mumps, herpes simplex viirus, gripiviirus, leetrid.

- Emad peavad imetama veidi kauem kui 1-1,5 aastat. Ema piim kaitseb last autoimmuunhaiguste eest. Kunstlikud segud sisaldavad lehmapiima valku, mis võib tekitada autoimmuunse patoloogia arengut, kaasa arvatud 1. tüüpi diabeet.

- Järgige tervisliku toitumise aluspõhimõtteid. Välistada dieettoodetest kunstlikud lisandid ja säilitusained, eelistades looduslikke tooteid.

- Et suurendada organismi vastupanuvõimet stressiteguritele, tuleb see kõveneda.

Ole terve ja hoolitsege enda ja oma lähedaste eest!

Diabeedi geneetilised ja autoimmuunsed markerid

R O S S S A C F I D E S T I A ​​A

Baikali territooriumi tervishoiuministeerium

Rahvatervise asutus

KOHALIK KLIINILINE HAIGUS

Kokhanskogo tn., D. 7, Chita, 672038,

№__150-0 ____ "__27__ "__03__2015

KKB peaarst ______________________

Diabeedi geneetilised ja autoimmuunsed markerid

KDL Ph.D. juhataja

Diabeedi tekkimise oht

On teada geneetilise eelsoodumuse olemasolu I tüüpi suhkurtõve (DM) tekkeks. Enamikul juhtudel on see seotud inimese leukotsüütide antigeeniga (inimese leukotsüütide antigeen, HLA) kromosoomi 6 lühikesel käel. Rootsis on I tüüpi diabeedi tekkimise individuaalne risk 15-aastaselt keskmiselt 0,4%, mis suureneb 0-ni, 7% meestel ja 0,6% alla 35-aastastel naistel. Kuid I tüüpi suhkurtõvega patsientide sugulastel suureneb see risk 8 korda. Laste puhul on I tüüpi diabeedi tekkimise risk keskmiselt 3-6%. Riski aste sõltub sellest, kas teised lähedased sugulased on nende HLA-haplotüüpide kandjad. Esimese astme sugulastel, kes on HLA tüüpi täiesti identsed, on haiguse risk kõrgeim (16%). Ühe neist haplotüüpidest on haiguse risk 9%. Kui lapsed ei ole HLA-s identsed, on haiguse risk sama nagu üldpopulatsioonis. Haiguse tekkimise vanus lähedaste sugulastega on väga oluline ka haiguse alguse vanus, sest haiguse alguses kuni 5 aasta jooksul on suhteline risk 11,7% ja 2,3% haiguse alguses 10-14-aastaselt. Kuid ainult loetletud geenide olemasolu ei selgita kõiki 1. tüüpi DM-i juhtumeid, kuna selline genotüüp on üldpopulatsioonis väga levinud. I tüüpi diabeedi arengule aitavad kaasa ka välised tegurid. Nende hulka kuuluvad: viirusinfektsioon sünnieelse arengu perioodil, toitumisharjumused lapsepõlves (eriti lehmapiimavalkude tarbimine), varajane kaalutõus, märkimisväärne ema vanus sünnil, sünnijärjekord. I tüüpi suhkurtõve risk suureneb 25% võrra, kui ema vanus suureneb iga järgneva viie aasta jooksul, mis on suurim esimesel lapsel ja väheneb 15% võrra iga järgmise lapse sünniga. Mumpsi, punetiste, tsütomegaloviiruse ja eriti Coxsackie viiruste puhul peetakse I tüüpi diabeedi tegurite algust. See on kooskõlas I tüüpi diabeedi hooajalise esinemissagedusega, mis on väikseim suvekuudel. D-vitamiini ebapiisav tarbimine talvekuudel suurendab ka 1. tüüpi diabeedi tekkimise riski.
2. tüüpi suhkurtõve areng sõltub suures osas varase eluea sündmustest. Suurenenud insuliinitolerantsus emas raseduse ajal on seotud väikese imiku kiire kasvuga ja suurenenud riskiga 2. tüüpi diabeedi tekkeks hilisemas elus. Kehaline treening vähendab 2. tüüpi diabeedi riski. 2. tüüpi diabeedi arengu eest vastutavad pärilikkuse liigid ja geenid ei ole teada. Kuid tüüp 2 diabeedi esinemine sugulaste hulgas suurendab haiguse tekkimise riski. Lisaks eristatakse II tüüpi diabeediga patsiendi esimese sugulusastme terveid sugulasi reeglina insuliiniresistentsusega. II tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kellel on 1. tüüpi diabeediga patsientide sugulased, on β-rakkude funktsioon vähenenud ja 1-tüüpi diabeedile iseloomulike 1 alleelide sagedus DQB-ga võrreldes teist tüüpi diabeediga patsientidel madalam, mis näitab mõnel 1. ja 2. tüübi siduril.

Kliiniline klassifikatsioon jagab peamiselt 1. ja 2. tüüpi diabeedi. I tüüpi diabeet jaguneb kaheks alamklassiks: autoimmuunne tüüp 1 A ja idiopaatiline tüüp 1B. 2. tüüpi suhkurtõbi hõlmab kõiki juhtumeid, alates insuliiniresistentsuse ilmnemisest ja suhtelise insuliini sekretsiooni puudulikkusest kuni väljendunud insuliini sekretsiooni defektini ja insuliiniresistentsuseni. Lisaks sellele on palju teisi haiguse vorme: täiskasvanud diabeet noortel (MODY), millel on teadaolevad mutatsioonid, mitmesugused sekundaarse diabeedi tüübid, mida vahendab pankreatiit, tsüstiline fibroos või hemokromatoos. Haiguse alguses enne 15-aastast vanust on I tüüpi diabeedi diagnoos enamikul juhtudel ilmne. On raskem, kui haigus algab vanemas eas, kui kliinilised sümptomid ei ole nii väljendunud. Mõnedel patsientidel on II tüüpi diabeedi sümptomid ja β-rakkude funktsioon on konserveeritum kui I tüüpi diabeedil. Patsiendid ei vaja insuliini kohest manustamist, kuid neil on antikehad. Seda diabeedi vormi liigitatakse sageli latentseks täiskasvanud autoimmuunseks diabeediks (LADA). Veelgi raskem on asjaolu, et täiskasvanute seas on 1. tüüpi diabeedi esinemissagedus ilma autoimmuunsete markeriteta suurem kui laste seas. Seda kinnitab autoantikehade sama esinemissagedus 1. tüüpi diabeediga patsientidel ketoatsidoosiga ja ilma.

Autoimmuunse diabeedi levimus.

Enamik patsiente kannatab 2. tüüpi diabeedi all (umbes 85-90%). Siiski, kui kõik autoimmuunmarkeritega patsiendid liigitatakse 1. tüüpi diabeedi alatüübiks, suureneb 1. tüüpi diabeedi levimus märkimisväärselt, kuna autoantikehad on leitud

10% patsientidest, kellel esines II tüüpi diabeedi kliiniline diagnoos ja suurem hulk noori patsiente. Autorite poolt ühes Rootsi linnaosas läbi viidud uuringu kohaselt oli 159-st patsiendist, kellel oli äsja diagnoositud diabeet, 1537-st patsiendist olemas autoantikehad, kuid ainult 55% -l juhtudest oli I tüüpi diabeedi kliiniline diagnoos. Noortel patsientidel (vanuses 15... 34 aastat) esineb sageli autoantikehasid. 47% -l II tüüpi suhkurtõvega patsientidest ja 59% klassifitseerimata diabeediga patsientidest tuvastatakse vähemalt üks tüüpi antikeha: saarerakkude antikehad (ICA), glutamiinhappe dekarboksülaasi (GADA) antikehad või saarekeste antigeeni-2 vastased antikehad. (IA -2 A). Ei ole selge, kas 1. tüübi diabeediga täiskasvanud latentne autoimmuunne diabeet, kellel on pikaajaline esialgne faas või kas see on geneetiliselt erinev 1. tüüpi diabeedist. Eakad patsiendid, kellel on saarerakkude autoantikehad, suurendasid C-reaktiivse valgu ja fibrinogeeni sisaldust vähendatud albumiinisisaldusega, mis on märk põletikulise reaktsiooni tsütokiinist sõltuvast akuutsest faasist.

Autoimmuunse diabeedi β-rakkude spetsiifilised markerid
Isoleeritud rakkude antikehad (ICA) olid esimesed spetsiifilised β-raku markerid, mis avastati 1974. aastal. Need määratakse immunofluorestsentsiga inimese vereringega esimese veregrupi antigeenina. Määramise tundlikkus sõltub konkreetse näärme spetsiifilisusest ja meetodit on raske standardida. On leitud, et saarerakkude antikehade reaktsioonivõime on teatud määral spetsiifilise antigeeni 65 kDa glutamiinhappe dekarboksülaasi (GAD 65) ja antikehade antigeeni-2 (IA-2A) vastaste antikehade aktiivsusest. Kuid mõnedel patsientidel, kellel on kõrged saarerakkude antikehade tasemed, ei ole antikehi glutamiinhappe dekarboksülaasiga ja antikehade vastu saarekeste-2 antigeeniga.
1983. aastal kirjeldati teist diabeedi markerit insuliini autoantikehad (IAA). Neid avastatakse radioimmunoanalüüsiga külma insuliiniga. Meetodi puuduseks on see, et seda saab kasutada ainult esimese nädala jooksul insuliinravi algusest kogutud proovide analüüsimiseks, sest vastasel juhul mõjutavad määramist eksogeense insuliini vastased antikehad.
Teine marker, glutamiinhappe dekarboksülaasi antikehad Need antikehad tuvastati radioimmunosorbendi testiga inimese GAD 65 rekombinantse antigeenina. Enamikul juhtudel on meetod väga tundlik ja spetsiifiline.
Kirjeldatud viimased β-rakuspetsiifiliste markerite liigid, antigeeni-2 vastased antikehad (IA -2 A) on türosiinfosfataasi antikehad. Antikehi saarekeste -2 antigeeni suhtes analüüsitakse ka radioimmunosadestamise meetodil koos rekombinantse IA -2-ga antigeenina. Noortel patsientidel on meetodil kõrge tundlikkus ja spetsiifilisus.
Üldpopulatsioonis on β-rakkude spetsiifiliste markerite prognoosiline väärtus 1. tüüpi diabeedi korral madal (umbes 7%). Esimese sugulusastme sugulastel on iga markeri ennustav väärtus umbes 40% ja tuvastatud autoantikehade arvu suurenemine suurendab I tüüpi diabeedi tekkimise riski. Kahe autoantikeha olemasolu suurendab I tüüpi suhkurtõve tekkimise riski esimese sugulusastme sugulastel 7 aastat kuni 55%. 10% -l kõigist lastest on olemas vähemalt üks β-rakkude spetsiifiliste autoantikehade tüüpidest ja 30% neist tuvastatakse kaks või enam tüüpi autoantikehasid.

Teised ise-antigeenid SD

Mitmed teised antigeenid, näiteks sialoglükolipiid, insuliiniretseptor, GLUT 2, karboksüpeptidaas H, kuumašoki valk 65 ja SOX 13 (transkriptsioonifaktor) 1. tüüpi diabeedi arenguga, kuigi vähemal määral kui β-rakkude spetsiifilised markerid. Transglutaminaasi antikehad, mis on tsöliaakiaga antigeen, on sagedamini I tüüpi diabeediga patsientidel kui üldpopulatsioonis (vastavalt 8% ja 1%). Tsöliaakia on ka sagedamini I tüüpi diabeediga patsientidel (5,7%) kui tervetel patsientidel (0,25%). I tüüpi diabeediga patsientidel on need sagedamini kui kontrollis (2% või vähem). türeoglobuliini autoantikehad (6%), kilpnäärme peroksidaas (8%) ja H +, K + - ATPaasi antikehad (10%).

Millised on parimad autoimmuunse diabeedi markerid?
Diabeediga patsientidel sõltub autoantikeha profiil vanusest ja soost. Saarte raku antikehad ja saarekeste antigeeni 2 antikehad on lastel sagedamini kui täiskasvanutel. Glutamiinhappe dekarboksülaasi vastased antikehad on naistel sagedamini tuvastatud ja nende tase on meestega võrreldes suurem. Ilmselt määrab individuaalsete autoantikehade moodustumise eelsoodumus HLA süsteemi erinevad geenid, kuna saarerakkude, insuliini autoantikehade ja saarekeste 2 antigeenide vastased antikehad on kõige tavalisemad HLA-DR 4 / DQ 8 patsientidel (DQA 1 * 0301 / DQB 1 * 0302) ja glutamiinhappe dekarboksülaasi vastased antikehad HLA - DR 3 DQ 2 (DQA 1 * 0501 / DQB 1 * 0201) genotüüpidega patsientidel. Samal ajal esineb noorematel patsientidel sagedamini mitut tüüpi autoantikehi, samas kui ühe tüüpi autoantikehade esinemine on iseloomulik latentsete autoimmuunse diabeediga patsientidele täiskasvanutel. Glutamiinhappe dekarboksülaasi vastaste antikehade suurimat esinemissagedust täheldatakse 1. tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidel (65% ja rohkem), kuid ka II tüüpi diabeediga patsientide seas. Seega võimaldab glutamiinhappe dekarboksülaasi vastaste antikehade määramine tuvastada enamiku autoimmuunsuse juhtumeid, kui neid kasutatakse täiskasvanute populatsioonis ainsa markerina.

Insuliinravi autoimmuunse diabeedi korral

Tavaliselt vajavad enamik patsiente, kellel ei ole kliiniliselt diagnoositud 1. tüüpi diabeeti, kuid positiivsed autoimmuunmarkerid, vajab mõne aasta pärast insuliinravi. Iga marker, saarerakkude antikehad, saarekeste antigeeni 2 antikehad, glutamiinhappe dekarboksülaasi vastased antikehad on insuliinravi alguse prognostiline faktor järgmise kolme aasta jooksul alates haiguse hetkest (> 70%). Glutamiinhappe dekarboksülaasi vastaste antikehade esinemise korral suureneb see tõenäosus 92% -ni. GAD 65 COOH-terminaalse piirkonna autoantikehad omavad suurimat spetsiifilisust insuliinravi prognoosi suhtes (99,4%). Küsimus insuliinravi vajadusest latentse autoimmuunse diabeediga patsientidel täiskasvanutel kohe pärast selle avastamist jääb avatuks. Praegu on LADA patsientidel insuliinravi alguses vähe andmeid β-rakkude ohutuse kohta.

C-peptiid β-raku funktsiooni mõõduna

Insuliin sünteesitakse proinsuliinina β-rakkude endoplasmaatilises retiikulumis. Graanulites lõhustatakse peptiid C-peptiidiks (siduv peptiid, mis koosneb 31 aminohappest) ja vaba insuliinist (51 aminohapet). Tervetel inimestel põhjustab vere glükoosisisalduse suurenemine sama koguse C-peptiidi ja insuliini sekretsiooni. Tsirkulatsioonis on insuliini tase madal, sest insuliin imendub kiiresti ja umbes pool selle kogusest läheb otse maksasse, möödudes ringlusest. Insuliini poolväärtusaeg ringluses on umbes 30 minutit enne eritumist uriiniga. Selle põhjal on C-peptiid endogeense insuliini tootmise kõige eelistatum marker. Lisaks ei häiri eksogeense insuliini sissetoomine C-peptiidi määramist.

Β-rakkude funktsioon tervetel inimestel ja diabeediga patsientidel

Tervetel inimestel on insuliini sekretsioon kahefaasiline. Insuliini sekretsiooni esimene faas algab kohe pärast glükoosi või toidu manustamist, saavutades selle maksimaalse 2-3 minuti jooksul. Insuliinivastuse teine ​​faas algab umbes 2 minutit pärast stimulatsiooni algust, kuid seda ei ole võimalik tuvastada enne, kui vastuse esimene etapp on vähenenud. See insuliinivastuse teine ​​osa kestab umbes 1 tund või nii kaua, kuni stimulus kestab. 2. tüüpi DM domineeriv tunnus on insuliini sekretsiooni esimese faasi kadumine ja sekretsiooni teise faasi rikkumine. Teine tüüp 2. tüüpi diabeedi tunnusjoon on perifeerse insuliini resistentsus. Niikaua kui insuliiniresistentsust on võimalik kompenseerida insuliini tootmise suurendamise teel, säilib normaalne glükoositaluvus. Kompenseerivate võimete ammendumise korral areneb glükoositaluvuse halvenemine või 2. tüüpi diabeet.
I tüüpi diabeediga patsientidel täheldatakse haiguse kliinilisi ilminguid leukotsüütide infiltratsiooni ümber saarekeste, nn insuliitide ja erineval määral β-rakkude hävitamist, mis näitab vajadust eksogeense insuliini sissetoomise järele.
Üks uuring näitas, et LADA-ga patsientidel oli sarnane insuliiniresistentsus, kuid suuremat insuliinivastust arginiinile rohkem kui II tüüpi diabeediga patsientidel. Selle põhjal tehti ettepanek, et LADA-d iseloomustab insuliini sekretsiooni defekt ja suurenenud resistentsus selle suhtes.
Tervetel inimestel on C-peptiidi kontsentratsioon tühja kõhuga väike ja suureneb erinevates väärtustes, kui glükoosi tase veres suureneb. Seetõttu kasutatakse standardset tühja kõhuga C-peptiidi sageli basaalse insuliini sekretsiooni taseme tuvastamiseks. Kuid see näitaja ei ole väga mugav kasutamiseks väljaspool kliinikut, mis viib aktiivse eluviisini. See ajendas autoreid selgitama, kas C-peptiidi tasemed on tühja kõhuga ja proovides, mida võetakse kogu päeva jooksul juhuslikult, autoimmuunmarkeritega ja ilma nendeta. Selgus, et autoimmuunsete markeritega patsientidel erinesid tühja kõhuga ja päeva jooksul C-peptiidide tasemed veidi. Samal ajal reageerisid β-rakud autoimmuunsete markerite puudulikkusele, suurendades insuliini sekretsiooni toitu. Iseloomuliku kõvera analüüs näitas, et C-peptiidi kontsentratsioon päeva jooksul võetud proovides (mitte tühja kõhuga), mis on 0,30 nmol / l, on eralduspunkt, mis võimaldab tuvastada autoimmuunse diabeedi. Autoimmuunse diabeedi avastamise testi ennustav väärtus C-peptiidi tasemeni kuni 0,30 nmol / l on 94% ja testi tundlikkus kõvera karakteristiku suhtes on 65%.

Β-rakkude funktsiooni muutuste prognoositavad tegurid pärast diagnoosi

Autoimmuunse diabeedi arengu alguses lastel on täiskasvanud patsientidega võrreldes β-rakkude mass väiksem ja täheldatakse C-peptiidi taseme järsku langust. Β-rakkude funktsiooni languse jälgimiseks kasutati selliseid parameetreid nagu vanus, sugu, glükeeritud hemoglobiini tase, HLA tüüp ja autoantikehad ning püüti seda protsessi kirjeldada matemaatiliste valemitega. Pärast insuliinravi alustamist esineb paljudel patsientidel remissioon, kuid aasta pärast halveneb enamik neist β-rakkude funktsiooni. Täiskasvanud patsientidel on glutamiinhappe dekarboksülaasi vastaste antikehade kõrge tase, samuti C-peptiidi madal või keskmine tase haiguse alguses riskifaktorid C-peptiidi kontsentratsiooni langusele madalatele väärtustele (100 miljonit).
C-peptiidi taseme määramine päeva jooksul võimaldab autoimmuunse ja mitte-autoimmuunse diabeedi diferentsiaaldiagnoosi. Autoimmuunset diabeedi iseloomustab C-peptiidi madal tase (registreeruge uudiskirjale:

Geneetiline eelsoodumus II tüüpi diabeedile. Põhiprofiil. Polümorfismide uurimine geenides: KCNJ11 (K23E, C> T), PPARG (PPAR gamma, P12A, C> G), TCF7L2 (IVS3, C> T), TCF7L2 (IVS4, G> T)

Vähemalt 3 tundi pärast viimast sööki. Võite juua vett ilma gaasita.

Geenide polümorfismide uurimine:

• KCNJ11 (ATP-sõltuv kaaliumikanal, K23E, C> T), rs5219
• PPARG (PPAR gamma transkriptsioonifaktor, P12A, C> G), rs1801282
• TCF7L2 (transkriptsioonifaktor 7, IVS3, C> T), rs7903146
• TCF7L2 (transkriptsioonifaktor 7, IVS4, G> T), rs12255372

2. tüüpi suhkurtõbi esineb 85–90% ulatuses kõikidest diabeedi vormidest, mis tavaliselt arenevad üle 40-aastastel inimestel. Selle haiguse etioloogias on olulisel kohal pärilik eelsoodumus, samas kui enamikul seda tüüpi haigustega inimestel on ülekaalulisus.

Praegu on teada rohkem kui 20 erinevat geeni, mille polümorfismid võivad soodustada selle haiguse tekke riskitegureid. Kuid enamiku nende võimaluste kohta saadud andmeid ei kinnitata alati erinevates uuringutes ja need on sageli üksteisega vastuolus. Selles paneelis uurime 2. tüüpi suhkurtõve tekkega seotud polümorfisme, mis on määratletud erinevate populatsioonide suurtes proovides.

2. tüüpi suhkurtõve riski geneetiliste markerite tuvastamine võimaldab paremini mõista selle haiguse arengu peamist patoloogilist mehhanismi ja seega valida haiguse optimaalse ravi, samuti kasutada II tüüpi diabeedi ennetamiseks tervetel inimestel saadud andmeid.

II tüüpi suhkurtõve riskitegurid:

• ülekaalulisus ja madal füüsiline aktiivsus;
• süsivesikute ainevahetuse patoloogia, düslipideemia;
• pärilik eelsoodumus 2. tüüpi suhkurtõvele;
• kõhunäärme haigused, mis on tingitud kaasasündinud või omandatud teguritest (hemokromatoos, rakufibroos, aseptiline põletik, infektsioon, trauma, vähk, resektsioon);
• suukaudsete rasestumisvastaste vahendite, glükokortikoidide ja teiste hormoonide kasutamine;
• rasedus;
• arteriaalne hüpertensioon, ateroskleroos.

Uuring võimaldab hinnata hüperglükeemia, II tüüpi suhkurtõve riski ja ennetada haigust asjakohaste ennetusmeetmete abil.

Vastavate geneetiliste lookuste nukleotiidjärjestuse määramine toimub pürosekventseerimise meetodil, kasutades Qiageni (Saksamaa) reaktiive ja seadmeid.

• avastatud riskitegurite kõrge prognostiline väärtus;
• genotüübi määramise täpsus;
• mutatsioonide olemasolu analüüs on piisav, et veeta üks kord minu elus.

Uuringu näidustused:

• 2. tüüpi diabeedi koormatud perekonna anamnees;
• hüperglükeemia juuresolekul minevikus;
• hüperglükeemia tühja kõhuga;
• hüperglükeemia raseduse ajal (raseduse diabeet);
• ülekaalulisus;
• Patsient kuulub rassilistesse ja etnilistesse rühmadesse, kellel esineb kõrge diabeedi esinemissagedus.

Insuliinist sõltuv diabeet

Insuliinisõltuv suhkurtõbi (IDDM) on autoimmuunhaigus, mis areneb koos päriliku eelsoodumusega keskkonnategurite (viirusinfektsioon, tsütotoksilised ained?) Tekitamisel.

Haiguse tekkimise riskitegureid suurendatakse järgmiste IDDM-i riskitegurite puhul:

* diabeediga koormatud pärilikkus;

* autoimmuunhaigused, eelkõige endokriinsed (autoimmuunne türeoidiit, neerupealise kroonilise kroonilise puudulikkuse);

viirusinfektsioonid, mis põhjustavad Langerhani saarekeste põletikku (insuliit) ja kahjustusi (a-rakud).

Geneetilised tegurid ja markerid

Praegu on tõestatud geneetilise teguri roll diabeedi põhjustajana. See on diabeedi peamine etioloogiline tegur.

IDDM-i peetakse polügeeniliseks haiguseks, mis põhineb vähemalt 2 mutantsel diabeetilisel geenil 6. kromosoomil. Need on seotud HLA-süsteemiga (D-lookus), mis määrab organismi individuaalse ja geneetiliselt määratud vastuse erinevatele antigeenidele.

IDDM-i poligeense pärandi hüpotees viitab sellele, et IDDM-is on kaks mutantset geeni (või kaks geenirühma), mis retsessiivsete vahenditega pärivad vastuvõtlikkuse autoimmuunse kahjustuse suhtes saarelisele seadmele või a-rakkude suurenenud tundlikkusele viiruse antigeenidele või nõrgestatud viirusevastast immuunsust.

Geneetiline eelsoodumus IDDM-iga on seotud HLA-süsteemi teatud geenidega, mida peetakse selle eelsoodumise markeriteks.

Viimastel aastatel on loodud idee, et lisaks HLA-süsteemi geenidele (kromosoom 6) osaleb insuliini sünteesi kodeeriv geen (kromosoom 11) ka IDDM pärandis. immunoglobuliini raske ahela sünteesi kodeeriv geen (kromosoom 14); geen, mis vastutab T-raku retseptori a-ahela sünteesi eest (kromosoom 7) jne.

Inimestel, kellel on geneetiline eelsoodumus IDDM-ile, muutus vastus keskkonnateguritele. Nad on nõrgestanud viirusevastast immuunsust ja on äärmiselt vastuvõtlikud β-rakkude tsütotoksilisele kahjustusele viiruste ja keemiliste mõjurite poolt.

Viirusinfektsioon

Viirusinfektsioon võib olla tegur, mis provotseerib IDDM-i arengut. IDDM-i kliiniku kõige sagedasemat esinemist eelneb järgmine viirusinfektsioon: punetiste (punetiste viirus on kõhunäärme saarte tropism, akumuleerub ja võib nendes paljuneda); Coxsackie B viirus, B-hepatiidi viirus (võib paljuneda isoleeritud aparaadis); epideemiline mumps (1-2 aastat pärast mumpsi epideemiat, IDDM esinemissagedus lastel dramaatiliselt suureneb); nakkuslik mononukleoos; tsütomegaloviirus; viirusinfektsiooni rolli IDDM-i arengus kinnitavad haigestumuse hooajalisus (sageli esineb IDDM-i uusi diagnoositud juhtumeid sügisel ja talvel, esinemissagedus oktoobris ja jaanuaris); IDDM-i patsientide viiruste viiruste kõrge antikehade määramine; tuvastamine, kasutades immunofluorestsentsmeetodeid viirusosakeste uurimiseks Langerhani saartel IDDM-is surnud inimestel. Viirusnakkuse roll IDDM-i arengus on kinnitatud eksperimentaalsetes uuringutes. MI Balabolkin (1994) näitab, et viiruse infektsioon isikutel, kellel on geneetiline eelsoodumus IDDM-ile, osaleb haiguse arengus järgmiselt:

* põhjustab β-rakkude (Coxsackie viiruse) ägeda kahjustuse;

* viib viiruse püsivuseni (kaasasündinud tsütomegaloviirusinfektsioon, punetised) koos autoimmuunreaktsioonide tekkimisega saarekoe koes.

Patogeneetilistes terminites on IDDM-i kolme tüüpi: viiruse poolt indutseeritud, autoimmuunne, segatud autoimmuuniviirusega indutseeritud.

Esimene etapp on geneetiline eelsoodumus HLA süsteemi teatud antigeenide, samuti geenide 11 ja 10 kromosoomide olemasolu tõttu.

Teine etapp on autoimmuunprotsesside algatamine saarekeste β-rakkudes pankreatiotroopsete viiruste, tsütotoksiliste ainete ja muude tundmatute tegurite mõjul. Selles etapis on kõige olulisem hetk HLA-DR antigeenide ja glutamaadi dekarboksülaasi a-kääride ekspressioon, millega seoses nad muutuvad autoantigeenideks, mis põhjustab keha autoimmuunvastuse tekkimist.

Kolmas etapp on aktiivsete immunoloogiliste protsesside staadium, mille käigus moodustuvad β-rakkude antikehad, insuliin, autoimmuunse insuliini teke.

Neljas etapp on insuliini sekretsiooni progresseeruv vähenemine, mida stimuleerib glükoos (insuliini sekretsiooni 1. faas).

Viies etapp - kliiniliselt ilmne diabeet (suhkurtõve ilming). See etapp areneb, kui toimub 85-90% β-rakkude hävimine ja surm. Wallenstein'i (1988) kohaselt määrab see endiselt insuliinijäägi jäägi ja antikehad ei mõjuta seda.

Paljudel patsientidel on pärast insuliinravi lõpetamist haiguse remissioon (“diabeetiline mesinädalad”). Selle kestus ja raskus sõltub β-rakkude kahjustumise astmest, nende taastumisvõimest ja insuliinijäägi jääkide tasemest, samuti seotud viirusnakkuste raskusest ja sagedusest.

Kuues etapp on β-rakkude täielik hävitamine, insuliini ja C-peptiidi sekretsiooni täielik puudumine. Suhkurtõve kliinilisi tunnuseid jätkatakse ja insuliinravi muutub taas vajalikuks.

Diabeedi geneetilised markerid

Praegu on IM juhtiv surma põhjuste struktuur maailmas [1]. Lisaks üldisele CVD-le, eriti MI-le, on veel üks tõsine tsivilisatsiooni haigus - 2. tüüpi diabeet. Vene Föderatsioonis on 31. detsembril 2016 4 miljonit II tüüpi diabeediga patsienti, vastavalt Venemaa Föderatsiooni diabeediregistri andmetele on Rahvusvahelise Diabeedi Föderatsiooni andmetel see näitaja Venemaa Föderatsioonis 8,5 miljonit patsienti. II tüüpi suhkurtõvega patsientide surmapõhjuste hulgas on esmalt CVD, sealhulgas MI [2; 3]. Kuna 2. tüüpi diabeet ja CHD loetakse kommensaalseks haiguseks, siis eeldatakse, et nende patoloogiate tekke eest vastutavad ühised geenid. GWAS-i tulemused teatud SNP-de seostamisel haigustega, kaasa arvatud 2. tüüpi diabeet ja MI, viitavad vastavate geenide rollile nende haiguste patogeneesis. Seega annavad nad aluse teise uurimistöö etapile, et määrata iga kandidaatgeeni kogumaksumus ja tähtsus nende haiguste patogeneesis [4-6].

Eesmärk: analüüsida kaasaegseid andmeid teadusuuringute kohta, mis on pühendatud MI-i, CHD-i tekkimise riski geneetiliste markerite otsimisele II tüüpi diabeediga patsientidel [7; 8].

Oksüdatiivne stress on tasakaalustamatus prooksüdant-antioksüdantide süsteemis, mis liigub prooksüdantide suunas. Reaktiivsed hapniku liigid (ROS), mis kuuluvad peamiselt prooksüdantidesse endogeensete antioksüdantide süsteemi (AOS) puudulikkuse tingimustes, omavad endoteeli lämmastikoksiidi (NO) kiirendatud lagunemise tõttu kahjustavat toimet veresoonte endoteelile, aktiveerivad prokoagulantide veresüsteemi, kahjustada kardiomüotsüüte, aidates kaasa müokardi arütmilisele aktiivsusele. Seega selgub, et oksüdatiivne stress omab tähtsat rolli müokardiinfarkti patogeneesis, diabeedi hilisematel tüsistustel, peamiselt vaskulaarsel diabeedil. Seega on AOS-i ensüüme kodeerivate geenide uurimiseks pühendatud uuringud üsna olulised ja mitmekülgsed, sageli vastuolulised [9–11]. Üks geenidest, mis esindavad selles küsimuses suurimat väärtust, on SOD3 geen. See geen paikneb kromosoomi 4 (4q21) lookuses, kodeerib ekstratsellulaarse superoksiidi dismutase (EC-SOD) moodustumist, mis on üks peamisi ekstratsellulaarseid antioksüdant ensüüme, mis on seotud endoteelirakkude ja ekstratsellulaarse maatriksiga. Geeni teises eksonis paikneva geeni SOD3 rs699473 enim uuritud polümorfism ja selle tulemuseks on arginiini asendamine glütsiiniga polüpeptiidahela 213. positsioonis (Arg213Gly). Seda asjaolu ei põhjusta degradeeritud ensüümi aktiivsus, vaid vähenenud SOD3 seondumine rakupinnaga. Mitmed uuringud on näidanud, et SOD3 geeni Arg213Gly polümorfismi kandjad on 1,5 korda suurema tõenäosusega koronaararterite haiguse tekkeks kui kontrollrühmas [12]. DIABHYCARi uuringus hindasid autorid SOD3 geeni seost müokardiinfarkti ja suremust (südame-veresoonkonna ja üldist) II tüüpi diabeediga patsientidel. Uuringus registreeriti II tüüpi suhkurtõvega 3137 osalejat, vaatluse kestus oli 5 aastat. Teadlased uurisid SOD3 lookuses kuut üksikut nukleotiidi polümorfismi, näitasid, et rs2284659 T alleel korreleerub müokardiinfarkti ja kogu suremuse arenguga. Seega seostati selles uuringus SOD3 promootori T-alleel rs2284659 II tüüpi diabeediga patsientidel soodsama kardiovaskulaarse tulemusega [13]. Ühendkuningriigis läbi viidud uuringus hinnati SOD2 geeni SNP-de rs4880 seost 2-tüüpi diabeediga patsientide koronaararterite haigestumise riskiga, autorid tõestasid seda seost, kuid ainult 2. tüüpi diabeedi all kannatavatel naistel [14].

Ühes teostest viidi läbi TXNRD2 geeni polümorfismi seostumise analüüs MI tüüpi arenguga 2. tüüpi diabeedi taustal. TXNRD2 on geen, mis kodeerib mitokondriaalse tioredoksiini reduktaasi 2, mis on organismi antioksüdantide süsteemi osa. Autorid analüüsisid 972 II tüüpi diabeediga patsienti, kellest 811 inimesel olid sellised haigused nagu CHD ja 161 patsienti diagnoositi varem MI. Vaatluse kestus oli 10 aastat. Uuriti kolme SNNR2 geeni SNP-d rs1548357, rs4485648 ja rs5748469. Jõuti järeldusele, et TXNRD2 geeni rs 1548357 polümorfism on seotud MI arenemisega 2. tüüpi diabeedi taustal [15].

Paljud geneetilised uuringud on pühendatud lipiidide metabolismile, kuna see on üks peamisi CVD moodustumise mehhanisme. Üks uuringutest, mis viidi läbi 27 Brasiilia institutsioonis, hõlmas 386 II tüüpi diabeedi ja MI-ga patsienti. Uuringu eesmärk oli uurida lipiidide metabolismi geenide polümorfismide seost, mis võib viidata MI tekkimise riskile II tüüpi diabeediga patsientidel. Seega testiti sihtmärke järgmiste geneetiliste markerite suhtes: APO A1 (A / G-75 ja C / T +83) ja APO C3 (C / G 3'UTR) mittekodeerivad järjestused, CETP (Taq 1B), LPL (D9N ), APO E (epsilon2, epsilon3, epsilon4), PON-1 (Q192R) ja 2 LCAT varianti Arg (147) ja Tyr (171). Selle töö peamine järeldus on, et D9N (rs1801177) on suures osas seotud MI arenemisega (või = 1,50, 95% di = 1,02-2,25, p = 0,049). See on seletatav asjaoluga, et D9N polümorfism on seotud triglütseriidide (TP), väga madala tihedusega lipoproteiinide (VLDL), kõrge tihedusega lipoproteiinide (HDL) madalate tasemetega [16]. Teises uuringus näitasid autorid IGF1 geeni 192del2 polümorfismi seost, mis on kaudselt seotud vaskulaarse ateroskleroosi tekkega põletikulise vastuse tekke tõttu, kuna see on vastutav leukotsüütide adhesiooni eest veresoonte endoteelil, kusjuures MI esinemissagedus 2. tüüpi diabeedis on suurem. Väärib märkimist veel üks geen, millel on oluline roll lipiidide metabolismis, see on lipoproteiini lipaasi E (APO E) geen. See geen paikneb kromosoomil 19q13.2, koosneb 299 aminohappest, on kolm selle alleeli (isovormid), see on: epsilon2 (e2), epsilon3 (e3) ja epsilon4 (e4). Erinevused kolme alleeli vahel on arginiini ja tsüsteiini (112 ja 158) asukoht aminohapete ahelas. Seega on APO E geenil kolm APOE-e2 isovormi (cys112 ja cys158), APOE-e3 (cys112 ja arg158) ja APOE-e4 (arg112 ja arg158), mis on defineeritud kahe SNF-i rs7412 ja rs429358 ning kuue genotüübi: e2 ja rs229358 ning kuue genotüübiga: e2, 229358 ja kuus genotüüpi: ε2, ε2 / ε3, ε2 / ε4, ε3 / ε3, ε3 / ε4 ja ε4 / ε4. Ühes viimases lipiidide metabolismi meta-analüüsis hinnati APO E geeni polümorfismi (epsilon2, epsilon3, epsilon4) seost riskiga haigestuda II tüüpi diabeediga patsientidel. Autorid näitasid APOE ε4 (ε3 / ε3 ja ε4 / ε3; ε4 / ε3 ja ε4 / ε3; ε4 / ε4 + ε3 / ε3 ja ε4 / ε3; ε3 / ε3 ja ε4 / e3;, samas kui ε2 mutatsiooni puhul seda kinnitust ei kinnitatud. Vene Föderatsioonis läbi viidud uuringus hindasid autorid geeni APO E rolli MI-ga patsientidel (ST-segmendi tõusuga), keskendumata selliste kaasnevate haiguste esinemisele / puudumisele 2. tüüpi diabeedina. Selle tulemusena kinnitasid teadlased APO E geeni, nimelt selle ε4 alleeli (arg112 ja arg158) seost ebasoodsate haiguste ja prognoosidega. Seega võime järeldada, et LPL geeni D9N polümorfism, IGF1 geeni 192del2 polümorfism, APOE e4 võib olla kasulikeks markeriteks MI ja CHD tekkimise riski suhtes II tüüpi diabeedis [17-19].

On juba ammu teada, et on olemas diabeedi vormid, mille patogeneesis β-rakkude funktsiooni geneetilised defektid on otsustava tähtsusega. Silmatorkav näide on MODY-diabeet, millest praegu on rohkem kui 13 vormi. MODY3 on MODY-diabeedi üks levinumaid vorme, mille patogeneesis on mutatsioonid tuumafaktori hepatotsüütide 1A (HNF1A) geenis. Ja kõige sagedasem mutatsioon HNF1A geenis Vene populatsioonis, mis põhjustab MODY3 arengut, on p.p291fs, mida E.A. Sichko koos kaasautoritega. Teisest küljest lähenesid välismaised kolleegid HNF1A geeni rollile. Nad uurisid HNF1A geeni polümorfismi seost MI, AH, düslipideemia ja 2. tüüpi diabeedi arenguga. Ja nad said huvitavaid tulemusi, mis näitavad, et HNF1a on nii hüpertensiooni kui düslipideemia, samuti MI ja 2. tüüpi suhkurtõve levimus. See kinnitab selle geeni suurt rolli nende haiguste patogeneesis ja nõuab täiendavat uurimist [20; 21].

Mitmed hiljutised uuringud on pühendatud miRNA kaasamisele II tüüpi diabeedi ja CVD arengusse. Selle põhjuseks on asjaolu, et miRNA-d on nende patoloogiate paljude patofüsioloogiliste protsesside aluseks. MicroRNA on eraldi RNA molekulide klass, mis mängib olulist rolli 30% kõikide inimese geenide ekspressiooni post-transkriptsiooni regulatsioonis. Lisaks määratakse miRNA inimese keha mitmesugustes bioloogilistes vedelikes, mistõttu on raske diagnoosida ja ennustada tulemusi. Aktiivselt läbi viidud uuring, mille eesmärk oli uurida miRNA-d 2. tüüpi diabeedi ja CVD-ga patsientidel [22]. Ühes uuringus tuvastasid autorid 9 siRNA-d: miRNA-1, miRNA-21, miRNA-26a, m miRNA-27, miRNA-33a, miRNA-33b, miRNA-133a, miRNA-133b, miRNA-208 42 tüüpi II tüüpi diabeediga patsiendil tüüp, mis jaguneb kaheks rühmaks sõltuvalt diagnoositud pärgarterite haiguse olemasolust või puudumisest. Samal ajal saadi statistiliselt olulised erinevused kahe rühma vahel vastavalt miRNA-21, miRNA-26a, miRNA-27a ekspressioonile. CHD-ga patsientide grupis suurenes miRNA-21 ja siRNA-27a ekspressioon ning CHD-ga patsientide grupis vähenes miRNA-26a ekspressioon. Selle uuringu tulemused on 2. tüüpi diabeedi kardiovaskulaarsete tüsistuste tekkimisega seotud spetsiifiliste miRNA-de avastamise algusjärgus [23-25].

TCF7L2 geeni polümorfism väärib erilist tähelepanu. See geen mängib olulist rolli β-rakkude düsfunktsiooni tekkimisel ja seega ka 2. tüüpi suhkurtõve kujunemisel, mida on demonstreeritud paljudes Ameerika, Euroopa, Aasia ja Venemaa populatsioonides. See on seletatav asjaoluga, et TCF7L2 geen kodeerib p-kateniini tuumaretseptorit, mis on Wnt signalisatsiooniraja aktivaator. See signaalirada mängib olulist rolli paljude rakkude, sealhulgas kõhunäärme β-rakkude normaalses arengus, jagunemisel ja diferentseerumisel. Samuti hindasid teadlased CDKN2A / B geeni TCF7L2 geeni rs7903146 ​​ja rs10811661, mis osaleb ka 2. tüüpi suhkurtõve patogeneesis, seost 2-tüüpi diabeedi ja MI-ga patsientidel. Mis puudutab CDKN2A / B geeni rs10811661 polümorfismi, siis on andmed vastuolulised, Hiina elanikkonnas näitasid teadlased selle polümorfismi seost 2. tüüpi diabeedi ja IHD-ga patsientidel, kuid mitmetes teistes Islandis, Itaalias ja Venemaal läbi viidud uuringutes ei olnud see suhe kinnitatud [26- 28]. Seoses TCF7L2 geeni rs7903146 ​​polümorfismiga Venemaal läbi viidud uuringus kinnitati selle polümorfismi seost MI ja 2. tüüpi diabeediga naistel [29; 30]. UCP2 on mitokondriaalne lahtiühendav valk, see tähendab valk, mis jagab oksüdatiivse fosforüülimise ja ATP sünteesi ning kuulub MACP gruppi (mitokondriaalsed valgud - aniooni kandjad). See geen asub kromosoomil 11q13. Mitmed uuringud on näidanud oma rolli suhkurtõve, rasvumise ja arteriaalse hüpertensiooni tekkimisel. Ühe uuringu autorid tegid veelgi raskema ülesande ja hindasid 2. tüüpi diabeediga patsientide ellujäämist pärast müokardiinfarkti, kasutades UCP2 geeni polümorfismi G-866A (rs659366) hinnangut. Teatati, et AA genotüübiga UCP2-866 geeniga patsientidel oli madalam elulemus kui GG / GA genotüüpidega patsientidel [31–33].

Veidi üle tosina uuringu on keskendutud adiponektiini geeni (ADIPOQ) rollile 2. tüüpi diabeedi ja CVD patogeneesis. Adiponektiin on hormoon, mida toodavad ainult adipotsüüdid, osaleb lipiidide ja glükoosi metabolismis, omab aterogeenset ja põletikuvastast toimet. Selles kontekstis on kõige enam uuritud ja rakendatavad kaks selle geeni SNP-d - rs2241766 (T / G polümorfism) ja rs1501299 (G / T polümorfism). Ühes neist uuringutest oli autorite eesmärgiks näidata kahe SNP (+ 45T> G ja +276 G> T) rolli koronaararterite haiguse tekkimisel II tüüpi diabeediga patsientidel. Uuringu lõpus näitasid autorid, et II tüüpi diabeediga patsientidel on polümorfism +276 G> T (rs1501299) südame isheemiatõve tekke riskitegur. Kuigi mõnes teises Euroopas varem läbi viidud uuringus ei näidanud autorid seda suhet. Kahes Iraanis läbi viidud uuringus näitasid autorid rs2241766 ja rs1501299 ADIPOQ vahelist seost, mis põhjustas II tüüpi diabeediga patsientide koronaararterite haiguse suurenenud riski. Lisaks viidi läbi metaanalüüs, sealhulgas 12 avaldatud uuringut, 3996 II tüüpi diabeediga patsienti ja 8876 inimest kontrollgrupina. Autorid märkisid, et SNP rs1501299, vastupidi, vähendab südame isheemiatõve riski II tüüpi diabeediga patsientidel ja SNP rs2241766 suurendab pärgarterite haiguse tekkimise tõenäosust kaukaasia populatsioonis. Kuid autorid väidavad, et kõik selles metaanalüüsis analüüsitud andmed on üsna vastuolulised ja ebaselged, kinnitades, et on vaja uusi uuringuid, et hinnata kahe vaadeldava adiponektiini geeni SNP rolli 2. tüüpi diabeedi makrovaskulaarsete tüsistuste tekkimisel. Ka Ameerika Ühendriikide kolleegid viisid läbi uuringu adiponektiiniretseptori 1 polümorfismi (ADIPOR1) seose kohta koronaararterite haiguse tekkimise riskiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel ning selle tulemusena tõestati, et ADIPOR1 on südame pärgarteritõve riskitegur selles patsiendirühmas [34-36].

Mõned hiljutised uuringud, mis väärivad tähelepanu, on pühendatud GLUL-i geenile. See geen asub kromosoomil 1q25, kodeerib glutamiini süntetaasi, mis vastutab glutamiini moodustumise eest ammoniaagist ja glutamiinhappest. Glutamiin täidab inimkehas palju funktsioone, kaasa arvatud apoptoosi inhibeerimine, rakkude proliferatsioon, pankrease saarekeste rakkude insuliini sekretsioon. Kaks Ühendkuningriigis ja Itaalias läbiviidud uuringut kinnitasid GLUL-geeni SNUL rs10911021 seostamist II tüüpi suhkurtõve haigestumise riskiga [37; 38].

Siberis läbiviidud uuringu autorid seadsid eesmärgiks tuvastada geneetilised markerid, mis aitavad hinnata metformiinravi efektiivsust II tüüpi diabeediga patsientidel. Kuid pärast vaatluse lõpetamist võisid teadlased järeldada, et ATM geeni rs11212617 polümorfse markeri C / C genotüübi olemasolu seostati kõrge CHD ja MI esinemissagedusega [39]. Lõuna-Aasias läbi viidud uuringus hindasid autorid mannoosi siduva lektiini (MBL) rolli, mis mängib olulist rolli komplimentide süsteemi aktiveerimisel 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide vaskulaarsete komplikatsioonide markerina. Uuringus osales 168 patsienti, jälgimise kestus oli 7,5 aastat. Tõestatud, et MBL-i genotüüp on seotud CVD-ga. See uuring kinnitab MBL-i rolli 2. tüüpi diabeedi vaskulaarsete tüsistuste tekkimisel ja nõuab suuremaid vaatlusi erinevates populatsioonides [40].

Mõned uuringud keskendusid D-vitamiini uuringule II tüüpi diabeedi ja isheemilise südamehaiguse kontekstis. Näiteks Norras läbi viidud uuringus hinnati D-vitamiini retseptori polümorfismi (VDR) rs7968585 mõju 2. tüüpi diabeedile, MI-le, vähile ja üldisele suremusele. Autorid näitasid rs7968585 seost 2-tüüpi diabeedi kujunemisega ja ka võimaliku MI arenguga. See töö näitab, et selles suunas on kasulik viia läbi uusi uuringuid, et täpsustada selle SNP panuse ulatust 2. tüüpi diabeediga patsientide kardiovaskulaarsete tüsistuste riski prognoosimisel [41]. Mitmed teosed on pühendatud erinevate interleukiinide rollile 2. tüüpi diabeedi ja CVD patogeneesis. Tuleb märkida kahte uuringut IL-18 geeni suhte rs187238 polümorfismi (G (-137) C) ja IL-6 geeni rs1800795 polümorfismi (G (-174) C) kohta, kusjuures risk tekkis II tüüpi diabeediga patsientidel. Mõlemad uuritud interleukiinid, IL-6 ja IL-12, kuuluvad peamiste põletikueelsete tsütokiinide hulka, millel on otsustav roll põletikulistes protsessides. Selle tulemusena tõestati mõlemas uuringus IL-6 geeni (rs1800795) ja IL-18 (rs187238), kellel oli kõrge risk haigestuda CVD, 2. tüüpi diabeediga patsientide polümorfismi vastastikune seos [42; 43]. Kokkuvõttes on vaja märkida üks töö, mida praegu Itaalias teostatakse. Selles uuringus osales 5000 teist tüüpi diabeediga patsienti, jälgimise kestus on 5 aastat. Eesmärk: leida II tüüpi suhkurtõvega patsientidel uusi suremuse ja suurte vaskulaarsete sündmuste geneetilisi markereid. Kahtlemata on saavutatud tulemused selles suunas väga olulised [44].

Kokkuvõte: see kirjanduslik ülevaade näitab, kui oluline on 2. tüüpi diabeedi ja MI-i geneetiliste markerite assotsieerimise teema kogu maailmas, ning saadud andmed on vastuolulised, vajavad kinnitust või ümberlükkamist, mida on võimalik saada ainult uue uuringu kaudu ja see on globaalne väärtus. Lõppude lõpuks on haiguste geneetiliste markerite kinnitunud seosed, seda informatiivsem on individuaalse inimese genoomi hindamine, mis aitab määrata individuaalset geneetilist riski, ennetada haiguste arengut ja võib olla aluseks uute ravimite loomisele.