Insuliin on noorim hormoon.

• Hüpoglükeemia

Insuliin on peptiidi iseloomuga hormoon, mis on moodustatud pankrease rakkudes. See mõjutab organismis esinevaid ainevahetusprotsesse ja katab peaaegu kõik kuded. Üks selle põhifunktsioone on vähendada glükoosi kontsentratsiooni veres, mistõttu selle hormooni puudumine provotseerib sageli sellise patoloogia arengut nagu diabeet. Absoluutse insuliinipuudusega patsiendil tekib I tüüpi haigus ja suhtelise hormooni puudulikkusega kaasneb 2. tüüpi diabeet.

Insuliin: hormooni koostis

Pankreases toodetud hormoon on insuliini eelkäija. Mitme järjestikuse keemilise reaktsiooni käigus muudetakse see aktiivseks hormooni vormiks, mis on võimeline täitma oma ettenähtud funktsioone organismis.
Igal insuliinimolekulil on kompositsioonis 2 polüpeptiidahelaid, mis on seotud disulfiidsildadega (C-peptiid):

1. A-ahel. See sisaldab 21 aminohappejääki.
2. Kett. See koosneb 30 aminohappejäägist.

Insuliinil on suur toime, seega sünteesitakse see tunni jooksul pärast selle valmistamist. Hormooni tootmise stiimul on suure koguse süsivesikuid sisaldava toidu tarbimine, mille tulemuseks on vere glükoosisisalduse hüpped.

Iga liigi insuliinil on struktuursed erinevused, seega on ka tema roll süsivesikute metabolismi reguleerimisel erinev. Kõige sarnasem on inimese hormooniga sigade insuliin, mis erineb sellest ainult 1 aminohappejäägiga. Insuliini veis erineb inimese hormoonist kolmes sellises jäägis.

Kuidas reguleeritakse vere glükoosisisaldust?

Optimaalne suhkrukontsentratsioon säilib tänu kõigi kehasüsteemide funktsioonidele. Kuid selle protsessi peamine roll kuulub hormoonide toimimisele.

Glükoosi kontsentratsiooni mõjutavad kaks hormoonirühma:

1. Insuliin (loomulik hüperglükeemiline hormoon) - vähendab selle taset.
2. Hüperglükeemilise rühma hormoonid (näiteks kasvuhormoon, glükagoon, adrenaliin) - suurendavad selle taset.

Sel ajal, kui glükoosi väärtus muutub alla füsioloogilise taseme, aeglustub insuliini tootmine. Vere suhkrusisalduse kriitilise languse korral algab hüperglükeemiliste hormoonide vabanemine, mis suunab glükoosi rakupoodidest. Insuliini edasise sekretsiooni pärssimiseks veres aktiveeritakse stressihormoonid ja adrenaliin.

Järgmised tegurid võivad mõjutada insuliini tootmist, toimet või rakumembraani vastuvõtlikkust selle hormooni suhtes:

• Insuliini ja selle retseptori küpsemise protsessi katkestamine;
• Modifitseeritud molekulide teke ja nende bioloogiliste funktsioonide rikkumine;
• Antikehade olemasolu organismis hormooni toimele, mis viib hormooni ja selle retseptori vahelise side kadumiseni;
• Hormooniretseptorite lagunemine;
• Hormooni endotsütoosi protsessi katkestamine retseptoriga.

Igasugune takistus insuliini signaalile rakus võib täielikult või osaliselt häirida selle mõju kogu ainevahetusprotsessile. On oluline mõista, et keha selles seisundis ei suuda hormooni kõrge kontsentratsioon olukorda parandada.

Insuliini ja selle rolli mõju

Insuliin täidab organismis olulisi funktsioone ja avaldab ainevahetusprotsessidele mitmekülgset mõju.

Hormooni toime, sõltuvalt toimest, on tavaliselt jagatud kolme põhirühma:

• Anaboolsed;
• Ainevahetus;
• Antikataboolsed.

Metaboolsed toimed avalduvad järgmiselt:

1. Kehasse sisenevate rakkude imendumist suurendatakse. Glükoos on üks tähtsamaid komponente, mistõttu selle imendumine võimaldab reguleerida veresuhkru taset.
2. Sellise polüsahhariidi sünteesi kogus glükogeenina suureneb.
3. Glükogeneesi intensiivsus väheneb (glükoosi moodustumine erinevate ainete maksades).

Hormooni anaboolne toime on kavandatud valgu komponentide biosünteesi ja DNA (deoksüribonukleiinhappe) replikatsiooni parandamiseks. Insuliin selle toime mõjul aitab glükoosi muundada orgaanilisteks ühenditeks, nagu triglütseriidid. See võimaldab teil luua tingimused, mis on vajalikud rasva kogunemiseks hormooni puudumise ajal.

Kataboolne toime hõlmab kahte piirkonda:

• Vähendab valkude hüdrolüüsi taset (lagunemine);
• Vähendab rasvhapete tungimist vererakkudesse;
• Vere insuliini mõju all säilib normaalne suhkrusisaldus.

Insuliiniga kokkupuute toime avaldub eriretseptori kaudu ja esineb pärast erinevat kestust:

• Pärast lühikest aega (minut või isegi sekundid), kui transpordi funktsioonid, ensüümi inhibeerimine, ribonukleiinhappe süntees, viiakse läbi valgu fosforüülimine;
• Pärast pikka aega (kuni mitu tundi) DNA sünteesi, valgu ja rakkude kasvuprotsessi puhul.

Kuidas hormoon toimib?

Insuliin on seotud peaaegu kõigi ainevahetusprotsessidega, kuid selle peamine toime on seotud süsivesikute metabolismiga. Nende ainete toime hormoonile on suuresti tingitud glükoosi liigse manustamise kiirusest rakumembraanide kaudu. Selle tulemusena aktiveeritakse insuliiniretseptorid ja aktiveeritakse rakusisene mehhanism, mis võib otseselt mõjutada rakkude glükoosi omastamist. Insuliini toimemehhanism põhineb nende ainet toimetavate membraanvalkude arvu reguleerimisel.

Glükoosi transportimine kudedesse sõltub täielikult insuliinist. Need kuded on inimkeha jaoks ülimalt olulised ja vastutavad selliste oluliste funktsioonide eest nagu hingamine, liikumine, vereringe ja sissetulevast toidust eraldatud energia reservi moodustumine.

Rakumembraanis paiknevate hormooniretseptorite koostis on järgmine:

1. Alfaühikud (2 tükki). Nad asuvad väljaspool puuri.
2. Beetaüksused (2 tükki). Nad läbivad rakumembraani, seejärel liiguvad tsütoplasmasse.

Need komponendid moodustavad kaks polüpeptiidahelat, mis on omavahel ühendatud disulfiidsidemetega ja mida iseloomustab türosiinkinaasi aktiivsus.

Pärast retseptori suhtlemist insuliiniga toimuvad sellised sündmused nagu:

1. Retseptori konformatsioon võib muutuda, mõjutades algselt ainult a-alaühikut. Selle koostoime tulemusena ilmneb teises subühikus (beeta) türosiinkinaasi aktiivsus, ensüümide toimimise suurendamiseks käivitatakse reaktsiooniahel.
2. Nende vahelised retseptorid moodustavad mikroagregaate või -plekke.
3. Retseptori sisestamine toimub, mille tulemuseks on vastav signaal.

Kui insuliin sisaldub plasmas suurtes kogustes, väheneb retseptorite arv ja rakkude tundlikkus hormooni suhtes väheneb. Retseptorite arvu reguleerimise vähenemine on tingitud nende kadumisest insuliini tungimise ajal rakumembraani. Selle rikkumise tagajärjel tekib rasvumine või tekib haigus nagu suhkurtõbi (kõige sagedamini tüüp 2).

Hormooni tüübid ja kestus

Lisaks kõhunäärme toodetud looduslikule insuliinile peavad mõned inimesed kasutama ravimi vormis hormooni. Aine siseneb rakkudesse, tehes sobivad nahaalused süstid.

Sellise insuliini kestus on jagatud kolme kategooriasse:

1. Algne periood, mil insuliin siseneb patsiendi verre. Sel ajal on hormoonil hüpoglükeemiline toime.
2. Peak. Selle aja jooksul saavutatakse maksimaalne glükoosi vähendamise punkt.
3. Kestus See vahe kestab kauem kui eelmistel perioodidel. Selle aja jooksul väheneb veresuhkru sisaldus.

Sõltuvalt insuliini toime kestusest võib meditsiinis kasutatav hormoon olla järgmist tüüpi:

1. Basal. See kehtib kogu päeva, nii et üks süst on piisav päevas. Baashormoonil ei ole maksimaalset toimet, see ei alanda suhkrut mõnda aega, vaid võimaldab säilitada glükoosi taustaväärtust kogu päeva jooksul.
2. Bolus Hormoon on kiirem vahend veresuhkru väärtuse mõjutamiseks. Vere sattumine tekitab kohe soovitud efekti. Boolushormooni toimimise tipp on lihtsalt sööki. Seda kasutavad I tüüpi diabeediga patsiendid, et korrigeerida suhkrusisaldust sobiva süstimisannusega.

Diabeediga patsientidel ei tohi insuliiniannust arvutada. Kui hormooni ühikute arv ületab oluliselt normi, võib see isegi surmaga lõppeda. Elu säästmine on võimalik ainult patsiendi puhul selge meeles. Selleks peate enne diabeetilise kooma algust tegema glükoosi süstimise.

Hormoonid: tavalised vead

Endokrinoloogid kuulevad sageli patsientide kaebusi insuliini süstimise ebatõhususe kohta praktika ajal. Vere suhkrusisaldus ei pruugi väheneda, kui see on hormooni manustamise ajal häiritud.

Seda võivad põhjustada järgmised tegurid:

1. Aegunud insuliini kasutamine, kui aegumiskuupäev on juba lõppenud.
2. Ravimi transpordi- ja säilitamistingimuste põhireeglite rikkumine.
3. Erinevate hormoonide segamine 1 pudelis.
4. Süstimiseks ettevalmistatud süstlasse sisenev õhk.
5. Alkoholi kandmine süstekohta, mis viib insuliini hävitamiseni.
6. Kasutage süstimise ajal kahjustatud süstalt või nõela.
7. Nõela kiire eemaldamine vahetult pärast hormooni sissetoomist, mis võib viia ravimi osa kadumiseni. Selle tulemusena manustati insuliini ebapiisavas koguses. Selline viga võib põhjustada hüperglükeemiat (suhkru järsk tõus). Vastasel juhul, kui insuliini võetakse rohkem kui vaja glükoosi neutraliseerimiseks, tekib hüpoglükeemia (suhkru langus). Mõlemad seisundid on diabeetikutele ohtlikud.

Insuliini toimemehhanism

(glükoosi transporter, glükoosi hõlbustatud difusioonisüsteem)

Suureneb kudede glükoosi omastamine

Insuliini füsioloogilised mõjud.

Hüpoglükeemiline toime: suurendab glükoosi transporti rakumembraanide kaudu, aktiveerib glükoosi fosforüülimist, suurendab glükogeeni sünteesi, pärsib glükogenolüüsi ja glükoneogeneesi.

Mõju rasva ainevahetusele:aktiveerib triglütseriidide moodustumise ja sadestumise, pärsib rasvhapete muundumist ketohapeteks, vähendab lipolüüsi, inhibeerides rakusisest lipaasi.

Mõju valgu ainevahetusele:suurendab aminohapete valgu sünteesi, pärsib aminohapete muundumist ketohapeteks.

Diabeedi raviks.

Lapsed arenevad I tüüpi suhkurtõbi, mis on põhjustatud RV β-rakkude hävimisest ja absoluutsest insuliinipuudusest (autoimmuunne, idiopaatiline).

Insuliini doseerimine:sõltuvalt glükoosi tasemest veres, glükosuurias, atsetonoonias. 1 PIECE insuliini kasutab 2,5-5 grammi suhkrut. Täpsemalt: 1 U insuliin vähendab glükeemiat 2,2 mmol / l (tavaliselt tühja kõhuga glükoos = 3,3-5,5 mmol / l) või 0,3-0,8 U / kg kehakaalu kohta päevas.

Esmalt võtke maksimaalne arv, seejärel valige annus individuaalselt. Insuliiniannuse valimisel mõõdetakse glükoosi taset veres kuni 7-9 korda päevas. Laste tundlikkus insuliini suhtes on palju suurem kui täiskasvanutel.

Insuliini režiimid.

- traditsiooniline: lühitoimeline insuliin süstitakse subkutaanselt või intramuskulaarselt 4-5 korda päevas 30 minutit enne sööki.

- baas-boolus (intensiivistunud): lühitoimeline insuliin 30 minutit enne sööki + keskmise ja pika toimeajaga insuliinide süstimine, nad tagavad põhilise insuliini taseme, kuid ei kõrvalda postprandiaalset hüperglükeemiat, mis eritub lühitoimeliste insuliinidega (parim on humalog).

Kasutatakse ka insuliini.

- suurendada kehakaalu puudumise söögiisu;

- osana polariseerivast ravist,

- 2. tüüpi suhkurtõve korral;

- skisofreeniaga (komatoosne ravi).

Hüpoglükeemia(raskem kui hüperglükeemia):

Tahhükardia, higistamine, treemor, iiveldus, nälg, kesknärvisüsteemi häire (segasus, kummaline käitumine), entsefalopaatia, krambid, kooma.

Abi: kergesti seeditav hommikusöök, magusus. Kooma sisse / 40% glükoosilahuses.

Lipodüstroofiainsuliini manustamise kohtades - nahaaluse rasva kadumine või sadestumise suurenemine. See areneb halvasti puhastatud insuliini sissetoomise tulemusena ravimi manustamise tehnika (külm, pealiskaudne manustamine (peab olema sügavalt subkutaanselt)) manustamisel samasse kohta. Insuliin imendub kõige kiiremini ja täielikult eesmise kõhupiirkonna nahaalusest koest, aeglasemalt õlast, reie esiküljest ja väga aeglaselt alamkapulaarsest piirkonnast ja tuharadest. Enam kui 16 U insuliini manustatakse ühes kohas, 1 kord 60 päeva jooksul.

Allergilised reaktsioonid (sügelus, lööve, anafülaktiline šokk). See on tingitud insuliini haljast puhastamisest, säilitusainetest, loominsuliinist. Patsient tuleb üle viia vähem immunogeensele ravimile (iniminsuliin), et määrata antihistamiinseid aineid, HA.

Aju, kopsude, siseorganite turse.

Kaalutõus (ülekaalulisus).

Β-rakkude atroofia, insuliiniresistentsus(tekib vajadus insuliini järele rohkem kui 2 U / kg kehakaalu kohta, lisades üle 60 RÜ päevas).

Elektrolüütide muutused, metaboolsed häired, teadvusekaotus, reflekside depressioon, anuuria, hemodünaamilised häired.

Erinevus on raske: 40% glükoosilahuses.

Tilkhaaval lühitoimeline insuliin (10-20 U) + vajadusel glükoos.

Lisaks subkutaanselt või intramuskulaarselt 5-10 U insuliini glükoositaseme jälgimisel.

Infusiooniravi - naatriumkloriidi, kaaliumkloriidi isotoonilised lahused.

Kui vere pH on väiksem kui 7,0 w / naatriumbikarbonaadi lahuses.

Karboksülaas ketooni keha taseme vähendamiseks.

2. tüüpi insuliinsõltumatu suhkurtõbi

On ette nähtud suukaudsed hüpoglükeemilised ained, mida pediaatrias ei kasutata.

Suukaudsed hüpoglükeemilised ained

Insuliini toimemehhanismid

Mõju rakkudele Redigeeri

Insuliinil on terve bioloogiliste mõjude spektr. Selle peamised sihtmärgid on maks, lihased ja rasvkoes, millel on juhtiv roll glükoosi metabolismis, kuid insuliin mõjutab ka paljusid teisi kudesid. See on kõige tähtsam hormoon, mis vastutab toitainete transportimise, ainevahetuse ja rakkude ladustamise eest: see stimuleerib anaboolseid protsesse (glükoosi, aminohapete ja rasvhapete kasutamine ja ladustamine) ning pärsib kataboolset toimet (glükogeeni, rasva ja valkude lagunemine). Insuliini toimel stimuleeritakse toitainete ja ioonide transportimist rakku, kiirendatakse valkude rakusisest liikumist, aktiveeritakse või inaktiveeritakse ensüüme, muudetakse valkude hulka, muutes nende geenide transkriptsioonimäära ja mRNA translatsiooni (joonis 61.3,61.4).

Mõned insuliiniefektid avalduvad mõne sekundi või minuti jooksul; nende hulgas on glükoosi ja ioonide transpordi stimuleerimine, ensüümide fosforüülimine ja fosforüülimine ning fosfoenolpüruvaadi karboksükinaasi geeni transkriptsiooni pärssimine (Granner, 1987; O'Brien ja Granner, 1996). Insuliini teiste toimete saavutamiseks, eriti enamiku geenide transkriptsiooni muutmiseks ja valgu sünteesi muutmiseks, kulub mitu tundi. Insuliini mõju rakkude proliferatsioonile ja diferentseerumisele ilmneb alles mõne päeva pärast. Ei ole selge, kas need ajalised erinevused on tingitud intratsellulaarse signaalitransduktsiooni erinevatest mehhanismidest või insuliini poolt reguleeritud protsesside erinevatest kineetikatest.

Glükoosi transpordi reguleerimine Redigeeri

Insuliini kõige olulisem füsioloogiline toime on glükoosi transpordi stimuleerimine lihastes ja rasvkoes. Glükoos tungib rakkudesse hõlbustatud difusiooniga, mida vahendavad spetsiaalsed valgud - glükoosi kandjad. On teada viis sellist valku (GLUT1, GLUT2, GLUT3, GLUT4 ja GLUT5); arvatakse, et nad teostavad glükoosi sõltumatut transporti rakkudesse, hõlbustades difusiooni (Shepherd ja Kahn, 1999). Valgud - glükoosi kandjad on glükoproteiinid, mille molekulmass on umbes SO LLC; igal neist on 12 transmembraanset a-heeliksi domeeni. Glükoosi transpordi insuliini stimuleerimine on vähemalt osaliselt tingitud GLUT4hGLUTI valke sisaldavate rakusiseste vesiikulite energiasõltuvast liikumisest rakumembraanile (Suzuki ja Kopo, 1980; Simpson ja Cushman, 1986; joonis 61.3). See toime on pöörduv: kuna insuliin hävitatakse, pöörduvad valgud - glükoosi transporterid tagasi oma rakusisestesse kauplustesse. Arvatakse, et selle protsessi katkestamine on üks insuliinist sõltumatu suhkurtõve patogeneetilisi seoseid (Shepherd ja Kahn, 1999).

Glükoosi metabolismi reguleerimine

Glükoosi valguse difusiooni rakkudesse kontsentratsioonigradienti kasutades lõpetatakse glükoosi fosforüülimine. Glükoos-6-fosfaadi moodustumist glükoosist katalüüsitakse heksokinaasiga, mille neli isoensüümi, nagu glükoosi transportervalgud, jaotuvad erinevates kudedes erinevalt. Heksokinaasi kahe isoensüümi aktiivsust reguleerib insuliin. IV tüüpi heksokinaasil, mida sageli nimetatakse glükokinaasiks, on molekulmass 50 000 ja seda leitakse koos GLUT2-ga hepatotsüütides ja β-rakkudes. Glükokinaasi kodeerib üks geen, kuid maksas ja pankrease saarekestes kasutatakse selle geeni transkriptsiooniks erinevaid promootoreid ja erinevaid esimesi eksoneid (Printz et al., 1993a). Glükokinaasi geeni transkriptsiooni maksas reguleeritakse insuliiniga (Magnuson et al., 1989). II tüüpi heksokinaasi molekulmass on 100 000; see esineb skeleti lihases, müokardis ja rasvkoes koos GLUT4 valguga. Insuliin reguleerib nii GLUT4 valgu geeni kui ka II tüüpi heksokinaasi geeni transkriptsiooni (Printz et al., 1993b).

Glükoos-6-fosfaat toimib kahe ainevahetusraja ühise substraadina. Esiteks on see kaasatud glükolüüsi - ensümaatiliste reaktsioonide kaskaadi, mille tulemusena moodustub ATP. Paljud glükolüüsi reaktsioonid paranevad insuliini toimega: kas ensüüme kodeerivate geenide transkriptsiooni reguleerimise või seriini ja treoniinijääkide fosforüülimise või defosforüülimise teel, mis põhjustab ensüümi aktiivsuse muutusi. Teiseks võib glükoosi-6-fosfaati muuta glükoos-1-fosfaadiks, millest sünteesitakse glükogeen. Insuliin stimuleerib glükogeeni säilitamist, aktiveerides glükogeeni süntetaasi (selle ensüümi poolt katalüüsitud reaktsioon piirab glükogeneesi kiirust) ja inhibeerib fosforülaasi (selle ensüümi poolt katalüüsitud reaktsioon piirab glükogenolüüsi kiirust). Nagu glükolüüsi puhul, vahendab insuliini toimeid ensüümide fosforüülimine ja defosforüülimine; See on selle hormooni kõige olulisem toimemehhanism. Näiteks aktiveeritakse fosforüülimise ajal atsetüül-CoA karboksülaas ja ATP-tsitraat-lüaas ning defosforüülimise ajal aktiveeritakse glükogeeni süntetaas ja püruvaadi dehüdrogenaas. Viimase kahe ensüümi defosforüülimine on insuliinfosfataasi aktiveerimise tulemus. Kümneid valke modifitseeritakse ja muudetakse sarnaselt (Denton, 1986).

Geeni transkriptsiooni regulatsioon Redigeerimine

Praegu ei ole kahtlust. insuliini kõige olulisem mõju on teatud geenide transkriptsiooni reguleerimine. Näiteks on geeni fosfoenolpüruvaadi karboksükinaasi transkriptsiooni pärssimine (Granner et al., 1983). See insuliiniefekt valgustab glükoneogeneesi inhibeerimise mehhanismi (Sasaki et al., 1984) ja selgitab, miks insuliiniresistentsusega, mis on iseloomulik insuliinist sõltumatule diabeedile, sünteesib glükoosi liig (Granner ja O'Brien, 1992). Insuliini poolt transkribeeritakse teadaolevalt rohkem kui 100 geeni (O'Brien ja Granner, 1996) ning see nimekiri kasvab jätkuvalt. Kuid mehhanism, millega insuliini mõjutav transkriptsioon ei ole veel dekodeeritud.

Insuliini retseptori redigeerimine

Insuliin avaldab oma toimet, seondudes membraaniretseptoriga. Imetajatel leidub neid retseptoreid peaaegu kõigis rakkudes, mida peetakse klassikalisteks insuliini sihtmärkideks (hepatotsüüdid, müotsüüdid ja lipotsüüdid), ning vererakkudel, aju rakkudel ja suguelunditel. Insuliiniretseptorite arv ulatub 40-st (erütrotsüütide puhul) kuni 300 OOO-le raku kohta (hepatotsüütide ja lipotsüütide puhul).

Insuliiniretseptor on suur transmembraanne glükoproteiin, mis koosneb kahest a-subühikust molekulmassiga 135 000 (719 või 731 aminohappejääki sõltuvalt mRNA splaissimisest) ja kahest β-subühikust molekulmassiga 95 000 (620 aminohappejääki). Subühikud ühendatakse disulfiidsidemetega β-a-a-p heterotetrameeriga (joonis 61.3) (Virkamaki et al., 1999). Mõlemad allüksused on moodustatud ühest üheahelalisest prekursorist, milles a- ja P-subühikute aminohappejärjestused on eraldatud nelja aluselise aminohappejäägiga segmendiga. Igal retseptori allüksusel on oma funktsioon. Alfaühikud paiknevad ekstratsellulaarselt ja sisaldavad insuliini siduvat domeeni (vt eespool), samas kui β-subühikud moodustavad türosiinkinaasi aktiivsusega transmembraani domeeni. Pärast insuliini seondumist retseptoritega toimub nende agregatsioon ja hormooniretseptorite komplekside kiire internaliseerumine. Kuna insuliiniretseptori kahevalentsed antikehad, seondudes külgnevate retseptoritega, matkivad insuliiniefekti ja monovalentsed antikehad ei oma seda omadust, arvatakse, et retseptori agregatsioon on vajalik intratsellulaarsete reaktsioonide kaskaadi käivitamiseks. Pärast hormooniretseptori kompleksi sisestamist variseb insuliiniretseptor kas rakumembraanile või pöördub tagasi.

Türosiini jääkide fosforüülimine ja rakusisese signaali transduktsiooni mehhanismid. Insuliiniretseptoril on oma türosiinkinaasi aktiivsus (Virkamaki et al., 1999). Paljude kasvufaktorite, nagu epidermaalse kasvufaktori, trombotsüütide kasvufaktori ja M-CSF-i retseptorid omavad seda omadust (Yarden ja Ullrich, 1988). Teadmised sisemise türosiinkinaasi aktiivsusega retseptorite signaalide edastamise mehhanismist saadi peamiselt onkogeenide poolt kodeeritud valkude uurimisel ja põhjustades rakkude, eriti Src perekonna türosiinkinaaside kasvaja transformatsiooni.

Kui insuliin seondub retseptori a-subühikutega, toimub kiiresti β-subühiku türosiini jääkide autofosforüülimine. See autokatalüütiline reaktsioon viib retseptori türosiinkinaasi aktiivsuse olulise suurenemiseni teiste valkude suhtes. Normaalsetes rakkudes esineb ka insuliiniretseptori seriini ja treoniini jääkide fosforüülimine, peamiselt proteinkinaaside C ja A toimel. See viimane reaktsioon viib retseptori türosiinkinaasi aktiivsuse pärssimisele (Cheatham ja Kahn, 1995).

Retseptori türosiinkinaasi aktiivsus on vajalik insuliini toime avaldumiseks. Mutatsioonid, mis muudavad ATP-sidumiskeskust või viivad teiste türosiinijääkide asendamiseni, põhjustavad insuliiniretseptori sisemise türosiinkinaasi aktiivsuse vähenemist ja hormooni toime vähenemist (Ellis et al., 1986). Insuliiniretseptor, mis ei ole võimeline autofosforüülima, on täiesti aktiivne.

Aktiveeritud insuliiniretseptor käivitab intratsellulaarsete reaktsioonide kaskaadi, millest esimene on nelja valgu fosforüülimine, mida nimetatakse insuliiniretseptori substraatideks, IRS-1, IRS-2, IRS-3 ja IRS-4 (White et al., 1985). Pärast fosforüülimist omandab IRS-2 valk võime suhelda teiste valkudega, mis sisaldavad BSH-domeene (seda nimetatakse tänu homoloogiale Src türosiinkinaasiga). Üks neist on fosfatidüülinositool-3-kinaas, heterodimeer, mis koosneb katalüütilisest alaühikust, mille molekulmass on 110 000 (pi 10), ja regulatiivset subühikut molekulmassiga 85 000 (p85). P85 subühik sisaldab kahte BSH domeeni, mis seonduvad IRS-1 valguga. Fosfatidüülinoos-tol-3-kinaas katalüüsib fosfoinositiidide fosforüülimist inositooli 3. positsioonis ja reaktsiooniproduktid osalevad rakusisese signaaliülekandes (fosfoinositiidisüsteem). Fosfatidüülinositooli Z-kinaasi aktiveerivad paljud hormoonid ja faktorid, mis stimuleerivad rakkude proliferatsiooni; nende hulgas on trombotsüütide ja epidermise kasvufaktorid ja IL-4 (Virkamaki et al., 1999). Selle ensüümi toime proliferatsioonile näib olevat vahendatud proteiinkinaasi B ja võimaluse korral teiste kinaaside aktiveerimisega.

Üks võimsamaid mitogeene on sama valgu kodeeritud Ras-valgud; nad aktiveerivad mitogeeni aktiveeritud proteiinkinaaside kaskaadi. Ras valkude osalemist insuliini toime vahendamisel arvati, kui sai teada, et insuliin, teiste ensüümide seas, aktiveerib ka selle kaskaadi (Avruch et al., 1994). Hiljuti selgus selle osalemise mehhanism, kuigi mitte täielikult. Sisemise türosiinkinaasi aktiivsusega retseptorite aktiveerimine, kaasa arvatud insuliiniretseptor, viib teise SH2-domeeni sisaldava valgu, adaptervalgu Grb2, koostoime fosforüülitud IRS-1 valguga. Devasgrantvalk Grb2 seondub guaniini nukleotiidide SOS vahetusfaktoriga ja see kompleks suurendab Ras valkude afiinsust GTP suhtes. Aktiveeritud Ras-valk interakteerub Raf-1 valguga (seriin-treoniini kinaas), mis omakorda aktiveerib mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaaside kaskaadi. Lisaks fosforüülib aktiveeritud insuliiniretseptor BS-domeeni Adagger-valgu, mille järel see seondub Grb2-valguga. See toob ilmselt kaasa SOS guaniini nukleotiidide vahetusfaktori ja rakumembraani vastastikuse mõju suurenemise, Ras ja Raf-1 valkude aktiveerimise ja mitogeeni aktiveeritud proteiinkinaaside kaskaadi. Mehhanismi, mille abil insuliin põhjustab rakkude proliferatsiooni, ei ole lõplikult kindlaks tehtud, kuid on juba selge, et see hõlmab mitmeid, võib-olla isegi liigseid, rakusiseseid signaaliülekandeid (Avruch et al., 1994).

Insuliini metaboolne toime näib olevat vahendatud IRS-2 valgu poolt. Insuliinide peamine mõju on valkude intratsellulaarne liikumine - glükoosi kandjad lihastes ja rasvkoes. Kandjavalkude liikumist blokeerib Worg-mannin, fosfatidüül-inositool-3-kinaasi inhibiitor. Wortmannin blokeerib ka insuliini mõju süsivesikute metabolismi võtmeensüümide geenide transkriptsioonile, mistõttu on võimalik, et seda vahendavad IRS-2 valk ja fosfatidüül-inositool-3-kinaasi substraadid.

Insuliini preparaadid. Insuliini toimemehhanism. Mõju metaboolsetele protsessidele. Insuliini annustamise põhimõtted diabeedi ravis. Insuliinipreparaatide võrdlusnäitajad.

Insuliin (insuliin). Iniminsuliin on väike valk, mille Mr = 5,808 Jah, mis koosneb 51 aminohappest. Insuliini toodetakse pankrease b-rakkudes preproinsuliinina, mis sisaldab 110 aminohapet. Pärast endoplasmaatilisest retikulumist väljumist lõhustub 24-aminohappe N-terminaalne signaalpeptiid molekulist ja moodustub proinsuliin. Golgi kompleksis eemaldatakse proinsuliini molekuli keskelt proteolüüsi teel 4 aluselist aminohapet ja 31 aminohapet sisaldav C-peptiid. Selle tulemusena moodustatakse 2 insuliiniahelat - 21 aminohappe A-ahel (sisaldab disulfiidsidet) ja B-ahelaga 30 aminohapet. A ja B ahelad on omavahel ühendatud kahe disulfiidsidemega. Seejärel deponeeritakse b-rakkude sekretoorsetes graanulites insuliin kristallidena, mis koosnevad kahest tsink-aatomist ja 6 insuliinimolekulist. Üldiselt sisaldab inimese kõhunäärme kuni 8 mg insuliini, mis vastab ligikaudu 200 ml insuliinile.

Insuliini toimemehhanism. Insuliin toimib transmembraansete insuliiniretseptorite suhtes, mis asuvad sihtkudede (skeletilihaste, maksa, rasvkoe) pinnal ja aktiveerivad need retseptorid.

Insuliiniretseptor sisaldab 2 alaühikut: a-subühikut, mis asub membraani välisküljel ja b-subühik, mis läbib membraani. Kui insuliin seondub retseptoritega, aktiveeruvad nad ja retseptormolekulid kombineeruvad paaridena ja omandavad türosiinkinaasi aktiivsuse (st võime fosforüülida türosiini jääke mitmete valkude molekulides). Aktiveeritud retseptor läbib autofosforüülimise ja selle tulemusena suureneb selle türosiinkinaasi aktiivsus kümnekordselt. Lisaks edastatakse retseptorilt saadud signaal kahel viisil:

· Kohene reageerimine (tekib mõne minuti pärast). Seotud türosiini jääkide fosforüülimisega valgus IRS-2, mis aktiveerib fosfatidüülinositool-3-kinaasi (PI-3 kinaas). Selle kinaasi molekuli mõjul on fosfatidüülinositoolbisfosfaat (PIP)₂) fosforüülitakse fosfatidüül inositooltrifosfaadiks (PIP₃). Pip₃ aktiveerib rida valgu kinaase, mis mõjutavad:

Þ transmembraanne transporteri toitainete aktiivsus;

Þ süsivesikute ja rasva ainevahetuse rakusiseste ensüümide aktiivsus;

Þ transkriptsioon paljude geenide raku tuumas.

· Aeglane reaktsioon (areneb mõne tunni pärast). Selle põhjuseks on türosiini jääkide fosforüülimine IRS-1 molekulis, mis stimuleerib mitogeeni aktiveeritud proteiinkinaase (MAPK) ja käivitab rakkude kasvu ja DNA sünteesi.

Insuliini füsioloogilised mõjud. Insuliini peamine toime on selle mõju glükoosi transportimisele rakkudesse. Rakumembraanide kaudu tungib glükoos läbi erivedelike - glükoosi transportijate GLUT - kerge transpordi. Neid vedajaid on 5 tüüpi, mida saab kombineerida kolme perega:

· GLUT-1,3,5 - glükoosi transporterid insuliinist sõltumatutesse kudedesse. Insuliin ei ole nende transportijate tööks vajalik. Neil on äärmiselt kõrge afiinsus glükoosi suhtes (K_m"1-2 mM" ja annavad glükoosi transporti punaste vereliblede, aju neuronite, sooleepiteeli ja neerude, platsenta.

· GLUT-2 - glükoosi transporter insuliini reguleerivatesse kudedesse. Samuti ei nõua see töö jaoks insuliini ja see aktiveeritakse ainult kõrge glükoosisisalduse juures, kuna tal on selle suhtes äärmiselt madal afiinsus (K_m"15-20 mM". See tagab glükoosi transportimise kõhunäärme ja maksa rakkudesse (st nendesse kudedesse, kus sünteesitakse ja lagundatakse insuliini). See osaleb insuliini sekretsiooni reguleerimises glükoosisisalduse suurenemisega.

· GLUT-4 - glükoosi transporter insuliinsõltuvatesse kudedesse. Sellel transporteril on vahe-afiinsus glükoosi suhtes (K_m"5 mM", kuid insuliini manulusel suureneb tema afiinsus glükoosi suhtes ja see tagab glükoosi püüdmise lihasrakkude, adipotsüütide ja maksaga.

Insuliini mõjul toimub GLUT-4 molekulide liikumine raku tsütoplasmast membraanile (kandjate molekulide arv membraanis suureneb), kandja afiinsus glükoosi suhtes suureneb ja see läheb raku sees. Selle tulemusena väheneb glükoosi kontsentratsioon veres ja suureneb rakus.

Tabelis 3 on näidatud insuliini mõju insuliinist sõltuvate kudede (maksa, skeletilihaste, rasvkoe) metabolismile.

Tabel 3. Insuliini mõju ainevahetusele sihtorganites.

Üldiselt iseloomustab insuliini anaboolset toimet valkude, rasvade ja süsivesikute metabolismile (st sünteetiliste reaktsioonide suurenemine) ja kataboolsetele toimetele (glükogeeni ja lipiidide lagunemise pärssimine).

Insuliini terapeutilised toimed suhkurtõbi on seotud sellega, et insuliin normaliseerib glükoosi transportimist rakku ja kõrvaldab kõik diabeedi ilmingud (tabel 4).

Tabel 4. Insuliini terapeutiline toime.

Insuliinipreparaatide omadused. Meditsiinipraktikas kasutage 3 tüüpi insuliini - veiseliha, sealiha, inimene. Insuliini veis erineb iniminsuliinist ainult 3 aminohappes, samas kui sigade insuliin erineb ainult ühest aminohappest. Seetõttu on sigade insuliin homoloogsem iniminsuliiniga ja vähem antigeenne kui veiste insuliin. Praegu ei ole kõigis arenenud riikides suhkurtõvega inimeste raviks soovitatav kasutada veiste insuliini.

Ksenogeensed insuliinid (veised, sigad) saadakse ekstraheerimisel happe-alkoholi meetodiga, kasutades praktiliselt sama põhimõtet, mida Banting ja Best Torontos esitasid rohkem kui 80 aastat tagasi. Ekstraheerimisprotsess paraneb ja insuliini saagis on 0,1 g 1000,0 g pankrease koe kohta. Saadud ekstrakt sisaldab esialgu 89-90% insuliini, ülejäänud on lisandid - proinsuliin, glükagoon, somatostatiin, pankrease polüpeptiid, VIP. Need lisandid muudavad insuliini immunogeenseks (põhjustavad sellele antikehade moodustumist), vähendavad selle efektiivsust. Immunogeensuse peamine panus on tehtud proinsuliini poolt selle molekul sisaldab C-peptiidi, mis on iga looma puhul spetsiifiline.

Täiustatakse kaubanduslikke insuliinipreparaate. Puhastamise astme järgi on 3 tüüpi insuliini:

· Kristalliseeritud insuliinid - puhastatud korduva ümberkristallimise ja lahustamisega.

· Monopiikide insuliinid saadakse kristalliseeritud insuliinide puhastamisel geelkromatograafia abil. Samal ajal vabaneb insuliin kolme piigi kujul: A - sisaldab endokriinseid ja eksokriinseid peptiide; B - sisaldab proinsuliini; C - sisaldab insuliini.

· Monokomponentsed insuliinid - multi-kromatograafilised insuliinid, sageli kasutades ioonvahetuskromatograafiat ja molekulaarsõela meetodit.

Põhimõtteliselt võib iniminsuliini valmistada neljal viisil:

· Täielik keemiline süntees;

· Inimese kõhunäärme ekstraheerimine;

Esimesed 2 ülaltoodud meetodit ei kasutata praegu, kuna teisel meetodil on insuliini masstootmiseks vajalik ebaökonoomne täielik süntees ja tooraine (inimese kõhunääre) puudumine.

Poolsünteetiline insuliin saadakse seast B-ahela asendis 30 asuva aminohappe alaniini ensümaatilise asendamisega treoniiniks. Seejärel puhastatakse saadud insuliin kromatograafiliselt. Selle meetodi puuduseks on insuliini tootmise sõltuvus toorainest - seainsuliinist.

Insuliinipreparaatide aktiivsus väljendada bioloogilisi meetodeid ED-s. 1 RÜ puhul võtke insuliini kogus, mis vähendab vere glükoosi kontsentratsiooni veres tühja kõhuga 45 mg / dl või põhjustab hiirtel hüpoglükeemilisi krampe. 1 U insuliin kasutab umbes 5,0 g veresuhkrut. 1 mg rahvusvahelist standardinsuliini sisaldab 24 U. Esimesed preparaadid sisaldasid 1 U ml-des, kaasaegsed kaubanduslikud insuliinipreparaadid on saadaval kahes kontsentratsioonis:

· U-40 - sisaldab 40 U / ml. Seda kontsentratsiooni kasutatakse insuliini sisseviimiseks nii tavalise süstla kui ka lastega.

· U-100 - sisaldab 100 U / ml. Seda kontsentratsiooni kasutatakse insuliini manustamisel süstlaga.

Insuliinipreparaatide nomenklatuur. Sõltuvalt toime kestusest jagatakse insuliinipreparaadid mitmeks rühmaks:

1. Lühitoimelised insuliinid (lihtsad insuliinid);

2. Laiendatud insuliinid (keskmise kestusega insuliinid);

3. Pikatoimelised insuliinid;

4. Segainsuliinid (lühikese ja pikendatud insuliini segud).

Lühitoimelised insuliinid. Need on puhta insuliini või insuliini lahus väikese koguse ioniseeritud tsinkiga. Pärast subkutaanset manustamist hakkavad need insuliinid toimima 0,5-1,0 tunni pärast, nende maksimaalne toime on 2-3 tundi ja hüpoglükeemilise toime kestus on 6-8 tundi. Selle rühma ravimid on tõelised lahendused, neid võib manustada subkutaanselt, intramuskulaarselt ja intravenoosselt. Reeglina ilmuvad selles rühmas ravimite nimedes sõnad "kiire" või "tavaline".

Laiendatud toimega insuliinid. Insuliini toime pikendamine saavutatakse selle imendumise aeglustamisega. Kasutatakse järgmisi insuliinipreparaate:

· Amorfse tsink-insuliini suspensioon sisaldab insuliini koos ioniseeritud tsinki liiaga, mis soodustab väikeste, halvasti lahustuvate insuliinikristallide moodustumist.

· Isofaaninsuliin või insuliini NPH (neutraalne protamiin Hagedorn) suspensioon - sisaldab ekvimolaarsete koguste insuliini ja protamiini põhiproteiini segu, mis moodustab insuliiniga halvasti lahustuva kompleksi.

· Protamiintsink Insuliinisuspensioon - segu, mis sisaldab insuliini ja ioniseeritud tsinki koos protamiiniga.

Suhkru alandava toime arenguaeg pärast pikendatud insuliini võtmist on esitatud tabelis 7. Reeglina on selle rühma toodete nimed sõnad “tard”, “midi”, “tape”.

Varem kasutati pikendatud insuliini (näiteks insuliin-C) kujul insuliini ja sünteetilise aine Surfen (aminohuride) kompleksi. Kuid neid ravimeid ei kasutata laialdaselt, kuna Surfen põhjustas sageli allergiat ja tal oli happeline pH (tema süstid olid üsna valusad).

Pikatoimelised insuliinid. Esitage kristalliline tsinkinsuliini suspensioon. Nende ravimite saamiseks kasutati juba pikka aega veiste insuliini selle A-ahel sisaldab rohkem hüdrofoobseid aminohappeid kui sigade või inimeste insuliin (alaniin ja valiin) ja on veidi vähem lahustuv. 1986. aastal lõi Novo Nordisk inimese insuliinil põhineva pikendatud insuliini. Tuleb meeles pidada, et sigade insuliinil põhineva pika toimeajaga ravimi loomine ei ole praegu võimalik ning igasugune katse deklareerida sigade insuliinil põhinevat ravimit pikatoimelise ravimina tuleks pidada võltsimiseks. Reeglina on pikatoimeliste ravimite nimes fragment "ultra".

Kombineeritud insuliinid. Lühikese ja pikendatud insuliini kasutavate patsientide mugavuse huvides valmistavad nad lühikese toimeajaga insuliini ja NPH-insuliini segusid erinevates kombinatsioonides 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 ja 50/50. Kõige populaarsemad on 20/80 segud (mida kasutavad NIDDM-iga insuliinivajaduse faasis) ja 30/70 (kasutatakse IDDM-iga patsientidel 2-kordse süstimise korral).

Insuliinravi näidustused. Peamised näidustused on seotud insuliini määramisega diabeedi raviks:

· Insuliinsõltuv suhkurtõbi (I tüüpi diabeet).

· Hüperglükeemiliste komaside ravi diabeedis (ketoatsidootiline, hüperosmolaarne, hüperlaktakideemiline) - selle näidustuse puhul kasutada ainult lühitoimelisi ravimeid, mida manustatakse intravenoosselt või intramuskulaarselt.

· Insuliinisõltumatu suhkurtõve ravi insuliinivajaduse faasis (pikaajalised patsiendid, kes ei suuda kontrollida veresuhkru taset koos dieedi ja suukaudsete ravimitega).

· Insuliinsõltumatu suhkurtõve ravi rasedatel naistel.

· Insuliinsõltumatu suhkurtõve ravi nakkushaiguste ajal kirurgilise sekkumise ajal.

Mõnikord kasutatakse insuliini suhkurtõvega mitteseotud seisundite raviks: 1) kaaliumpolariseerivates segudes (200 ml 5-10% glükoosilahuse, 40 ml 4% kaltsiumkloriidi lahuse ja 4-6 RÜ insuliini segu) arütmia ja hüpokaleemia ravis ; 2) skisofreeniaga patsientidel, kellel on väljendunud negatiivsed sümptomid, insuliin-koomose ravi.

Annustamise ja insuliini kasutamise põhimõtted:

1. Insuliiniannuste valimine toimub haiglas, glükeemia taseme kontrolli all ja kvalifitseeritud arsti järelevalve all.

2. Insuliiniviaalid tuleb hoida külmkapis, et vältida lahuse külmumist. Enne kasutamist tuleb insuliini kuumutada kehatemperatuurini. Toatemperatuuril võib pudeli insuliini hoida ainult süstlas.

3. Insuliinipreparaate tuleb manustada subkutaanselt, vahetades regulaarselt süstekohta. Patsient peaks teadma, et kõige aeglasemalt imendub insuliin reie nahaalusest koest, õlakududes on neeldumise kiirus 2 korda suurem ja kõhu kiududest 4 korda. Intravenoosne manustamine on võimalik ainult lühitoimelise insuliini puhul, sest need on tõelised lahendused.

4. Ühes süstlas võib lühitoimelist insuliini segada ainult NPH-insuliiniga, sest Need insuliinid ei sisalda ülemäärast protamiini või tsinki. Kõigis teistes pikendatud insuliinides on vaba tsink või protamiin, mis seob lühitoimelise insuliini ja selle toime on ettearvamatult aeglane. Insuliini süstimisel süstlasse tuleb kõigepealt koguda lühitoimeline insuliin ja seejärel tõmmata süstlasse pikatoimeline insuliin.

5. Insuliini süstimine toimub 30 minutit enne sööki, et sünkroniseerida insuliini toime postprandiaalse glükeemia perioodiga.

6. Insuliiniannuse esmane valik põhineb ideaalsel kehakaalul ja haiguse kestusel.

Ideaalne kehakaal, kg = (kõrgus, cm - 100) - 10% - meestel;

Ideaalne kehakaal, kg = (kõrgus, cm - 100) - 15% - naistele;

Tabel 8. Insuliiniannuse valik sõltuvalt haiguse kestusest.

Kui patsient saab päevas rohkem kui 0,9 U / kg insuliini, näitab see selle üleannustamist ja insuliini annust tuleb vähendada.

7. Insuliini sissetoomine toimub sellisel viisil, et jäljendada insuliini sekretsiooni loomulikku rütmi ja glükeemilist profiili tervel inimesel. Kasutage kahte peamist ravirežiimi:

· Tugevdatud või baas-booluse manustamine. Patsient imiteerib insuliini sekretsiooni baastaset 1-2 süstiga pikendatud insuliini (⅓ päevane annus) ja insuliini maksimaalse sekretsiooni teel, süstides enne iga sööki lühikese insuliini (⅔ päevane annus). Lühikese insuliini annuse jaotus hommikusöögi, lõunasöögi ja õhtusöögi vahel toimub sõltuvalt arvutamisel saadud söögikogusest:

Enne hommikusööki 1,5-2,0 U insuliini ühe leivaühiku kohta (1 XE = 50 kcal);

0,8-1,2 U insuliini 1 XE kohta enne lõunat;

Enne õhtusööki 1,0-1,5 U insuliini 1 XE kohta.

· Lühikese ja pika toimeajaga insuliini segu 2-kordne süstimine. Selles režiimis manustatakse enne hommikusööki insulin insuliini päevaannust ja enne õhtusööki ülejäänud ⅓. Igas annuses ⅔ on pikaajaline insuliin ja ⅓ lühitoimeline insuliin. See skeem nõuab ranget söögiaegade järgimist (eriti lõunasööki ja vahekokkuvõtteid - 2. hommikusööki ja pärastlõunast suupisteid), mis on tingitud kõrge insuliiniaastast päeva jooksul, kuna pikaajaline insuliiniannus on suur.

8. Insuliini annuse korrigeerimine toimub pärast vere glükoosisisaldust tühja kõhuga (enne järgmist sööki) ja 2 tundi pärast sööki. Tuleb meeles pidada, et ühe annuse insuliiniannuse muutus ei tohi ületada 10%.

· Hommikune glükeemia võimaldab hinnata õhtuse insuliiniannuse adekvaatsust;

· Glykemia 2 tundi pärast hommikusööki - lühikese insuliini hommikune annus.

· Glükeemia enne lõunat - pikendatud insuliini hommikune annus.

· Glükeemia enne magamaminekut - lühikese insuliini lõunasöök.

9. Patsiendi siirdamisel ksenogeense insuliini ja iniminsuliini vahele tuleb annust vähendada 10%.

NE (insuliinravi komplikatsioonid):

1. Allergilised reaktsioonid insuliinile. Seotud antigeensete omadustega insuliini lisandite sisaldusega preparaatides. Iniminsuliin põhjustab seda komplikatsiooni harva. Allergilised reaktsioonid väljenduvad sügelusena, põletusena, lööve süstekohal. Rasketel juhtudel võib tekkida angioödeemi, lümfadenopaatia (lümfisõlmede turse) ja anafülaktilise šoki teke.

2. Lipodüstroofiad - nõrgenenud lipogenees ja lipolüüs nahaaluskoes insuliinisüstide valdkonnas. Manustatakse kas kiudude täieliku kadumisega (lipoatrofia) naha depressioonidena või selle kasvuna sõlmede kujul (lipohüpertroofia). Nende ennetamiseks on soovitatav süstekohad korrapäraselt muuta, ärge kasutage nüriid nõelu ja külma insuliini.

3. Insuliini ödeem - esineb ravi alguses, mis on seotud polüuuria lõpetamisega ja rakusisese vedeliku mahu suurenemisega (kuna glükoosi sissevool rakku ja seega rakusisese osmootilise rõhu, mis tagab vee voolu rakku) suureneb. Tavaliselt läbib iseseisvalt.

4. "Dawn" nähtus. Hüperglükeemia varahommikul (vahemikus 5-8). Selle põhjuseks on kontratsulaarsete hormoonide - kortisooli ja STH-de - ööpäevane rütm, mis põhjustab glükoosi taseme tõusu ning pikendatud insuliini toime ebapiisavat kestust, mida patsient siseneb enne õhtusööki. Selle toime vähendamiseks peaksite pikema insuliini õhtuse süstimise edasi lükama.

5. Hüpoglükeemilised seisundid ja hüpoglükeemiline kooma. Neid seostatakse kas insuliini annuse liigse annusega või insuliinravi režiimi rikkumisega (insuliini manustamine ilma toidu allaneelamiseta, intensiivne füüsiline koormus). Seda iseloomustab nälja, higistamise, pearingluse, kahekordse nägemise, huulte ja keele tuimus. Patsiendi õpilased on järsult laienenud. Raskete juhtumite korral tekivad järgnevad kooma arengud lihaskrambid. Abi 50,0-100,0 g suhkrut, mis on lahustatud soojas vees või tees, võib kasutada maiustusi, mett, moosi. Kui patsient on kaotanud teadvuse, on vaja süstida veenisiseselt 20-40 ml 40% glükoosilahust või hõõruda mett oma igemesse (see sisaldab fruktoosi, mis imendub hästi suu limaskesta kaudu). Soovitatav on sisestada üks kontrainsulaarsetest hormoonidest - 0,5 ml 0,1% adrenaliinilahust subkutaanselt või 1-2 ml glükagooni intramuskulaarselt.

6. Insuliiniresistentsus (koe tundlikkuse vähenemine insuliini toime suhtes ja vajadus suurendada päevaannust 100-200 U-ni). Insuliiniresistentsuse peamine põhjus on insuliini ja selle retseptorite vastaste antikehade tootmine. Kõige sagedamini põhjustavad antikehade teket ksenogeensed insuliinid, seega tuleb need patsiendid üle viia inimese insuliinidesse. Kuid isegi iniminsuliin võib põhjustada antikehade moodustumist. See on tingitud asjaolust, et insuliini subkutaanne koe hävitab selle antigeensete peptiidide moodustumisega.

7. Sommodji sündroom (krooniline insuliini üleannustamine). Suurte insuliiniannuste kasutamine põhjustab alguses hüpoglükeemiat, kuid seejärel areneb hüperglükeemia (tekib kontrainsulaarsete hormoonide - kortisooli, adrenaliini, glükagooni) kompenseeriv vabanemine. Samal ajal stimuleeritakse lipolüüsi ja ketogeneesi, areneb ketoatsidoos. Sündroom ilmneb vere glükoositaseme järskude kõikumistega päeva jooksul, hüpoglükeemia, ketoatsidoosi ja ketonuuria episoodid ilma glükosuuriata, suurenenud söögiisu ja kaalutõus vaatamata diabeedi raskele kulgemisele. Selle sündroomi kõrvaldamiseks peate vähendama insuliini annust.

FV: 5 ja 10 ml pudelid ja kolbampullid, mille aktiivsus on 40 U / ml ja 100 U / ml.

Uued insuliinipreparaadid.

Ultrashort-toimelised insuliinipreparaadid.

Lizproinsuliin (Lysproinsuliin, Humalog). Traditsioonilised insuliini vormid lahuses ja nahaaluskoe heksameersed kompleksid, mis mõnevõrra aeglustavad selle imendumist verre. Lisproinsuliinis muudetakse B-ahela positsioonides 28 ja 29 aminohapete järjestust β-pro-lys-üül-pro-ga. See muutus ei mõjuta insuliini aktiivset keskust, mis interakteerub retseptoriga, vaid vähendab selle võimet moodustada 300 korda heksameeri ja dimeere.

Insuliin lispro toime algab juba 12-15 minuti jooksul ja maksimaalne toime kestab 1-2 tundi, kogupikkusega 3-4 tundi.Selle toime kineetika põhjustab postprandiaalse glükeemia suuremat füsioloogilist kontrolli ja harvemini põhjustab söögi ajal hüpoglükeemilisi seisundeid.

Lizproinsuliin tuleb sisestada vahetult enne sööki või vahetult pärast seda. See on eriti mugav lastele, sest Normaalse insuliini kasutuselevõtt eeldab, et inimene sööb rangelt mõõdetud kaloreid, kuid lapse söögiisu sõltub tema meeleolust, kapriisidest ja vanematest ei saa alati veenda teda sööma õige koguse toitu. Lizproinsuliini saab sisestada pärast sööki, arvutades lapsele saadud kalorite arvu.

FV: 10 ml viaalid (40 ja 100 U / ml), 1,5 ja 3 ml kolbampullid (100 U / ml).

Aspartinsuliin (insuliin aspart, NovoRapide). Samuti on see modifitseeritud ultraheliininsuliin. Saadud asendati proliini jääk asparagiinhappega B-ahela positsioonil 28. Seda manustatakse vahetult enne sööki, samas on võimalik saavutada postprandiaalse glükeemia tugevam vähenemine kui tavalise insuliini kasutamisel.

FV: kolbampullid 1,5 ja 3 ml (100 U / ml)

Insuliini preparaadid, millel puudub maksimaalne toime.

Glargininsuliin (glargineinsuliin). Insuliin, millel on kolm asendust polüpeptiidahelas: A-ahela asendis 21 olev glütsiin ja täiendavad arginiinijäägid B-ahela positsioonis 31 ja 32. t Selline asendus põhjustab isoelektrilise punkti ja insuliini lahustuvuse muutuse. Võrreldes NPH insuliinidega on glargiini kontsentratsioonikõver sirgem ja toime tipp on halvasti väljendunud.

Seda insuliini on soovitatav kasutada insuliini insuliini eritumise modelleerimiseks isikutel, kellel on intensiivne insuliinravi.

Insuliini preparaadid enteraalseks kasutamiseks.

Praegu väljatöötatud insuliinipreparaadid suukaudseks manustamiseks. Et kaitsta proteolüütiliste ensüümide hävimise eest, paigutatakse sellistes preparaatides olev insuliin spetsiaalsesse aerosooli (Oraline, Generex), mida pihustatakse suu kaudu manustatud suu limaskestale või geelile (Ransuline). Viimane ravim on välja töötatud Vene Meditsiiniakadeemias.

Nende ravimite peamine puudus on praeguses etapis piisava täpsusega annustamise võimatus nende imendumiskiirus on muutuv. Siiski on võimalik, et need ravimid kasutavad insuliinist sõltumatute suhkurtõvega inimestel insuliini nõudluse faasis alternatiivina insuliini subkutaansele manustamisele.

Viimastel aastatel on teatatud, et kontsern Merck Co. uurib seenes sisalduvat ainet, mis on parasiitne mõnede Aafrika taimede liikide lehtedel. Esialgsetel andmetel võib seda ühendit pidada sihtorganite insuliinimimeetikumide aktiveerivateks insuliiniretseptoriteks.

Ühekolonniline puidust tugi ja nurgatugede tugevdamise viisid: õhuliini toed on konstruktsioonid, mis on mõeldud juhtmete toetamiseks nõutud kõrgusel maapinnast veega.

Pinnavee äravoolu korraldamine: Suurim kogus niiskust aurustub merede ja ookeanide pinnalt (88).

Muldade massiline mehaaniline hoidmine: Mullade mehaaniline hoidmine kallakul annab erineva konstruktsiooniga vastupanuvõime.

Drenaažisüsteemi valimise üldtingimused: Drenaažisüsteem valitakse sõltuvalt kaitstava olemusest.