Canagliflozin

• Põhjused

Canagliflozin

Sisu

Ladina nimi [redigeeri]

Farmakoloogiline rühm [redigeeri]

Hüpoglükeemilised sünteetilised ja muud vahendid

Aine omadused [redigeeri]

Hüpoglükeemiline suukaudne toimeaine Canagliflozin on 2. tüüpi glükoosi (SGLT2) naatrium-sõltuva transporteri inhibiitor.

Farmakoloogia [redigeeri]

Farmakoloogiline toime - hüpoglükeemiline.

On näidatud, et suhkurtõvega patsientidel on glükoosi neerude reabsorptsioon suurenenud, mis võib kaasa aidata glükoosi kontsentratsiooni püsivale suurenemisele. Proksimaalses neerutorudes ekspresseeritud SGLT2 on vastutav enamiku glükoosi reabsorptsiooni eest tubuli luumenist.

Canagliflozin on SGLT2 inhibiitor. SGLT2 inhibeerimine vähendab kangaglofosiini filtreeritud glükoosi imendumist ja vähendab glükoosi (PPG) neerukünnist, suurendades seeläbi glükoosi eritumist neerude kaudu, mis viib plasma glükoosi vähenemiseni, kasutades II tüüpi diabeediga patsientidel insuliinist sõltumatut mehhanismi. neerude kaudu põhjustab SGLT2 inhibeerimine ka osmootse diureesi, diureetiline toime põhjustab SBP vähenemist; glükoosi eritumise suurenemine neerude kaudu põhjustab kalorite kadu ja selle tulemusena kehakaalu vähenemist.

Kliinilistes uuringutes vähenes pärast ühekordset ja korduvat suukaudset kanagliflosiini manustamist II tüüpi suhkurtõvega patsientidel PPG annusest sõltuval viisil ja neerude glükoosi eritumine suurenes. PPG algväärtus oli umbes 13 mmol / l, PPG 24-tunnise keskmise suurim langus täheldati canglifloziini kasutamisel annuses 300 mg 1 kord päevas ja oli vahemikus 4 kuni 5 mmol / l, mis viitab madalale hüpoglükeemia riskile ravi ajal. Canagliflozini kliinilise uuringu käigus annuses 100-300 mg 1 kord päevas II tüüpi suhkurtõvega patsientidele 16 päeva jooksul oli PPG vähenemine ja neerude glükoosi eritumise suurenemine konstantsed. Glükoosi kontsentratsioon vereplasmas vähenes esimesest kasutamispäevast sõltuvalt annusest, millele järgnes plasma glükoosi kontsentratsiooni pidev vähenemine tühja kõhuga ja pärast söömist.

Canagliflozini kasutamine üks kord 300 mg annuses enne 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide segatoidu manustamist põhjustas glükoosi imendumise sooles ja postprandiaalse glükeemia vähenemise neeru- ja ekstrarenaalsete mehhanismide kaudu.

Kliinilistes uuringutes põhjustas canagliflozin kasutamine monoteraapiana või lisaks ühe või kahe suukaudse hüpoglükeemilise ravimiga ravile keskmist muutust tühja kõhu glükeemias võrreldes algseisundiga võrreldes platseeboga vahemikus −1,2 kuni −1,9 mmol / l, kui kasutati Canagliflozin'i annuses. 100 mg ja –1,9 kuni −2,4 mmol / l annuses 300 mg. See toime oli maksimaalne pärast esimest ravipäeva ja püsis kogu raviperioodi vältel.

Kliinilistes uuringutes Canagliflozin'i monoteraapiana või täiendava ravina ühe või kahe suukaudse hüpoglükeemilise toimeaine kasutamise kohta mõõdeti pärast glükoositaluvuse testimist standardse segatud hommikusöögiga postprandiaalne glükeemia. Canagliflozin'i kasutamine vähendas pärast ravimi manustamist platseeboga võrreldes postprandiaalse glükeemia taseme keskmist taset võrreldes tasemega -1,5 kuni -2,7 mmol / l, kui kasutati canagliflozin'i annuses 100 mg ja –2,1 kuni −3,5 mmol. / L - annuses 300 mg vastavalt glükoosi kontsentratsiooni vähenemisele enne sööki ja postprandiaalse glükeemia taseme kõikumiste vähenemist.

Canagliflozini kasutamise uuringud II tüüpi suhkurtõvega patsientidel viitavad beeta-rakkude funktsiooni paranemisele vastavalt beeta-rakkude funktsiooni homeostaasi mudelile (homeostaatiline mudel-2 hindamine,% B, HOMA2-% B) ja insuliini sekretsiooni kiiruse paranemine glükoositaluvuse katse tegemisel koos hommikusöögiga.

Canagliflozini farmakokineetika tervetel vabatahtlikel on sarnane 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide kanaglifloziini farmakokineetikaga.Kui tervetel vabatahtlikel on üks kord manustatud 100 mg ja 300 mg canagliflozin, imendub canfliflozin kiiresti, C_max vereplasmas saavutatakse 1-2 tunni jooksul (keskmine T_max). Plasma C_max ja canagliflozini AUC suurenesid proportsionaalselt annusega, kasutades canaglifosiini annuseid 50... 300 mg. Näib piiratud t_1/2 100 ja 300 mg kanagliflosiini kasutamisel vastavalt 10,6 ja 13,1 tundi. Tasakaaluolekus saavutati 4… 5 päeva pärast ravi algust canagliflozin'iga annuses 100 või 300 mg 1 kord päevas.

Canagliflozini farmakokineetika ei sõltu ajast, pärast korduvat manustamist plasmas koguneb 36%.

Canagliflozini keskmine absoluutne biosaadavus on ligikaudu 65%. Kõrge rasvasisaldusega toidu söömine ei mõjuta kanagliflosiini farmakokineetikat; seetõttu võib kanaglifloziini võtta koos toiduga või ilma. Kuid arvestades, et canagliflozin on võimeline vähendama glükoosi imendumise vähenemise tõttu sooles postprandiaalse glükeemia suurenemist, on soovitatav võtta canagliflozin enne esimest sööki.

Keskmine V_ss pärast ühekordset intravenoosset infusiooni tervetel vabatahtlikel 119 mg, mis näitab laialdast jaotumist kudedes. Kanaglifloziin seondub suures osas plasmavalkudega (99%), peamiselt albumiiniga. Suhtlemine valkudega ei sõltunud kanaglipluiini plasmakontsentratsioonist ja neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel ei muutunud see oluliselt.

O-glükuronidatsioon on peamine kangaglofeeni metabolismi tee. Glükuronidatsioon toimub peamiselt UGT1A9 ja UGT2B4 osalusel kahes inaktiivses O-glükuroniidi metaboliitis. Canagliflozini CYP3A4 vahendatud (oksüdatiivne) metabolism inimkehas on minimaalne (ligikaudu 7%).

Pärast 14 C-kanaglifloziini tervete vabatahtlike ühe annuse suukaudset manustamist 41,5; 7 ja 3,2% manustatud radioaktiivsest annusest tuvastati väljaheites vastavalt cangliflozin, hüdroksüülitud metaboliit ja O-glükuroniidi metaboliit. Canagliflozine enterohepaatiline ringlus oli tühine.

Umbes tuvastati uriinis ligikaudu 33% manustatud radioaktiivsest annusest, peamiselt O-glükuroniidi metaboliitide kujul (30,5%). Vähem kui 1% annusest eritus muutumatul kujul kanagliflosiinina neerude kaudu. Neerukliirens kanagliflosiiniga annustes 100 ja 300 mg varieerus 1,3... 1,55 ml / min.

Canagliflozin kuulub vähese kliirensiga ravimite hulka, tervetel isikutel pärast süsteemis manustamist on keskmine süsteemne kliirens umbes 192 ml / min.

Rakendus [redigeeri]

2. tüüpi diabeet täiskasvanutel monoteraapiana või kombinatsioonis teiste hüpoglükeemiliste ainetega, sealhulgas insuliiniga.

Canagliflozin: vastunäidustused [redigeeri]

Ülitundlikkus, 1. tüüpi suhkurtõbi, diabeetiline ketoatsidoos, raske neerupuudulikkus, raske maksapuudulikkus, rasedus ja imetamine, alla 18-aastased lapsed.

Kasutamine tiinuse ja laktatsiooni ajal [redigeeri]

Canagliflozina kasutamine on raseduse ajal vastunäidustatud.

Canagliflozin on imetamise ajal vastunäidustatud.

Canagliflozin: kõrvaltoimed [redigeeri]

Väga sageli (≥1 / 10); sageli (≥1 / 100, 2), eakad patsiendid, patsiendid, kes kasutavad diureetikume või ravimeid, mis mõjutavad RAAS-i (näiteks AKE inhibiitorid, angiotensiini retseptori antagonistid) või madala SBP-ga patsiendid. Enne ravi alustamist canagliflozin'iga patsientidel, kellel on üks või mitu ülaltoodud omadust, tuleb hinnata ja kohandada mahulist seisundit. Intravaskulaarse mahu vähenemise tunnuseid ja sümptomeid tuleb jälgida pärast ravi alustamist.

Neerufunktsiooni häired

Canagliflozin põhjustab seerumi kreatiniinitaseme tõusu ja eGFR taseme langust. Hüpovoleemiaga patsiendid võivad nende muutuste suhtes tundlikumad olla. Neerufunktsiooni infusioon võib ilmneda pärast ravi alustamist cangaglofloziiniga. EGFR 2 tasemega patsientidel on soovitatav sagedamini jälgida neerufunktsiooni.

Canagliflozin võib põhjustada hüperkaleemiat. Mõõduka neerufunktsiooni häirega patsiendid, kes kasutavad kaaliumi eritumist mõjutavaid ravimeid, nagu kaaliumi säästvad diureetikumid või RAAS-i mõjutavad ravimid, on suurenenud risk hüperkaleemia tekkeks. Neerufunktsiooni häirega patsiendid ja ravimite kasutamisest või muudest meditsiinilistest põhjustest tingitud hüperkaleemia suhtes eelsoodumusega patsiendid vajavad regulaarselt seerumi kaaliumisisalduse jälgimist pärast canagliflozin'i kasutamise alustamist.

Genitaalide seeninfektsioonid

Canagliflozin suurendab suguelundite seeninfektsioonide tekke riski. Patsiendid, kelle anamneesis on suguelundite seenhaigused ja mehed, kes ei ole ümber lõigatud, on rohkem ohustatud. Vajalik on asjakohane kontroll ja ravi.

Canagloflozin-ravi korral on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone (näiteks üldine urtikaaria), mõnikord raskeid; need reaktsioonid tekkisid tavaliselt mõne tunni jooksul või mõne päeva jooksul pärast ravi alustamist canagliflozin'iga. Ülitundlikkusreaktsioonide korral on vaja katagliflosiini kasutamine lõpetada, määrata nende reaktsioonide ilmingud ja sümptomid kuni nende lahutamiseni.

Patsientidel, kes said canagliflozini, esines luumurdude tekkimise oht, mis tekkis 12 nädalat pärast ravi alustamist. Enne ravi alustamist tuleb kaaluda tegureid, mis põhjustavad luumurdude riski.

Suurenenud LDL

Kanaglifloziiniga täheldati annusest sõltuvat LDL taseme tõusu. Pärast kanaglifloziini manustamist on vajalik asjakohane jälgimine ja ravi.

Hüpoglükeemia koos insuliini ja insuliini sekretsiooni stimulaatorite kombineeritud kasutamisega

On teada, et insuliin ja insuliini sekretsiooni stimulaatorid põhjustavad hüpoglükeemiat. Canagliflozin võib suurendada hüpoglükeemia riski, kui seda kasutatakse insuliini või insuliini sekretsiooni suurendava ravimiga. Seetõttu, et vähendada mineraalset riski hüpoglükeemia tekkeks, kui seda kasutatakse koos Canagliflozin'iga, võib osutuda vajalikuks kasutada väiksemaid insuliini või insuliini sekretsiooni suurendavaid annuseid.

Mõju sõidukite ja mehhanismide juhtimisele

Ei ole tõestatud, et canagliflozin võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski peavad patsiendid olema teadlikud hüpoglükeemia riskist Canagliflozin'i puhul insuliinravi või ravimite puhul, mis suurendavad selle sekretsiooni, suurenenud soovimatute reaktsioonide risk, mis on seotud intravaskulaarse mahu vähenemisega (posturaalne pearinglus) ja halvenemine. juhtida sõidukeid ja mehhanisme ebasoovitavate reaktsioonide väljatöötamisel.

Ladustamistingimused [redigeeri]

Temperatuuril, mis ei ületa 30 ° C. Hoida lastele kättesaamatus kohas.

Kaubanimed [redigeeri]

Invokana: tabletid, kilega kaetud 100 ja 300 mg; Johnson Johnson

Canagliflozin

Farmatseutiline toime

Selektiivselt inhibeerib naatriumtüüpi 2 glükoosi kotransporterit proksimaalses tubulus, mis reguleerib glükoosi reabsorptsiooni, mis viib glükosuuriasse. Glükoosi eemaldamine vereplasmast põhjustab diureetilist toimet, mille tulemusena väheneb süstoolne vererõhk. Kehakaalu langus on tingitud veresuhkru vähenemisest glükoosi kontsentratsiooni vähenemise tõttu plasmas.

Farmakokineetika

Pärast allaneelamist imendub seedetraktis kuni 65%. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 1-2 tunni jooksul. Suhtlemine plasmavalkudega on 99%.

Metabolism maksas.

Poolväärtusaeg on 10-13 tundi. Eliminatsioon neerude kaudu.

Näidustused

Seda kasutatakse II tüüpi suhkurtõve raviks monoteraapia ravimina või osana kombinatsioonravi insuliinist ja teistest hüpoglükeemilistest ravimitest.

Vastunäidustused

I tüüpi diabeet, neeru- ja maksapuudulikkus on raske, ketoatsidoos, individuaalne talumatus, alla 18-aastased lapsed.

Annustamine

Sees, enne hommikusööki, 100-300 mg 1 kord päevas.

Suurim ööpäevane annus: 300 mg.

Suurim ühekordne annus: 300 mg.

Kõrvaltoimed

Kesk- ja perifeersed närvisüsteemid: pearinglus, asteenia, sünkoop, segasus.

Südame-veresoonkonna süsteem: ortostaatiline hüpotensioon, dehüdratsioon, krambid, isheemiline insult.

Seedetrakt: janu, suukuivus, oksendamine, kõhukinnisus, pankreatiit.

Lihas-skeleti süsteem: lumbosakraalse selgroo ja reieluu osteoporoos.

Dermatoloogilised reaktsioonid: sügelus, akne, hüperhüdroos, harva - valgustundlikkus.

Kuseteede süsteem: glükosuuria, polüuuria, sügelus, põletamine urineerimise ajal, urosepsis.

Reproduktiivsüsteem: dyspareunia, vulvovaginaalne kandidoos, balanopostiit, kuseteede infektsioonid.

Erijuhised

Vanus üle 75 aasta, mõõdukas neeru- ja maksapuudulikkus, ülitundlikkus.

Rasedus ja imetamine

Soovitused FDA-kategooria C suhtes. Vastunäidustatud raseduse ja imetamise ajal.

Erijuhised

Canagliflozin'i kasutamise esimese kolme kuu jooksul ei ole soovitatav juhtida autot ja töötada liikuvate masinatega.

Ravimi canagliflozin * analoogid (canagliflozin *)

Ravimi kirjeldus

Canagliflozin * (Canagliflozin *) - toimemehhanism

On näidatud, et suhkurtõvega patsientidel on glükoosi neerude reabsorptsioon suurenenud, mis võib kaasa aidata glükoosi kontsentratsiooni püsivale suurenemisele. 2. tüüpi naatriumglükoosi kotransporter (SGLT2), mis on ekspresseeritud proksimaalsetes neerutorudes, on vastutav enamiku glükoosi imendumise eest tubuliini luumenist.

Canagliflozin on 2. tüüpi naatriumglükoosi kotransporteri inhibiitor. SGLT2 inhibeerimine vähendab kangaglofosiini filtreeritud glükoosi imendumist ja vähendab glükoosi (PPG) neerukünnist, suurendades seeläbi glükoosi eritumist neerude kaudu, mis viib plasma glükoosi vähenemiseni, kasutades II tüüpi diabeediga patsientidel insuliinsõltuvat mehhanismi. Glükoosi suurenenud eritumine neerude kaudu SGLT2 inhibeerimise kaudu viib samuti osmootsele diureesile, diureetiline toime põhjustab süstoolse vererõhu langust; glükoosi eritumise suurenemine neerude kaudu põhjustab kalorite kadu ja selle tulemusena kehakaalu vähenemist.

III faasi uuringutes põhjustas canagliflozin'i kasutamine 300 mg annuses enne sööki glükoosi kontsentratsiooni suurenemise postprandiaalses annuses, kui seda manustati annuses 100 mg. See efekt võib olla osaliselt tingitud soole transporteri SGLT1 lokaalsest inhibeerimisest, võttes arvesse kanagliflosiini ajutisi kõrgeid kontsentratsioone soole luumenis enne ravimi imendumist (canagliflozin on madala aktiivsusega SGLT1 inhibiitor). Uuringutes ei tuvastatud kanagliflosiini kasutamisel glükoosi imendumist.

Kliinilistes uuringutes, pärast kanagliflosiini ühekordset ja korduvat suukaudset manustamist II tüüpi diabeediga patsientidele, vähenes glükoosi neerukünnis annusest sõltuvalt ja neerude glükoosi eritumine suurenes. Glükoosi neerukünnise algväärtus oli umbes 13 mmol / l, kanagliflosiini kasutamisel annuses 300 mg 1 kord päevas täheldati maksimaalset 24-tunnise glükoosi läviväärtuse langust ja jäi vahemikku 4 kuni 5 mmol / l, mis näitab väikest riski. hüpoglükeemia ravi ajal. Canagliflozini kliinilises uuringus annustes 100 mg kuni 300 mg 1 kord päevas II tüüpi suhkurtõvega patsientidel 16 päeva jooksul oli glükoosi neerukünnise vähenemine ja glükoosi eritumise suurenemine neerude kaudu püsiv. Glükoosi kontsentratsioon vereplasmas vähenes esimesest kasutamispäevast sõltuvalt annusest, millele järgnes plasma glükoosi kontsentratsiooni pidev vähenemine tühja kõhuga ja pärast söömist.

Canagliflozini kasutamine üks kord 300 mg annusena enne 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide segatud toidu manustamist põhjustas glükoosi imendumise sooles ja postprandiaalse glükeemia vähenemise neeru- ja ekstrarenaalsete mehhanismide kaudu.

Kliinilistes uuringutes said 60 tervet vabatahtlikku canagliflozini ühekordse suukaudse annuse annuses 300 mg, canagliflozin'i annuses 1200 mg (4-kordne maksimaalne soovitatav annus), moksifloksatsiini ja platseebot. QT-intervalli olulist muutust ei täheldatud._c ei kanagliflosiini kasutamisel soovitatavas annuses 300 mg ega kanagliflosiini kasutamisel annuses 1200 mg. Kui kasutatakse kanagliflosiini annust 1200 mg C_max Canagliflozina plasmas oli ligikaudu 1,4 korda suurem kui maksimaalne C_ss pärast canagliflozini võtmist annuses 300 mg 1 kord päevas.

Kliinilistes uuringutes põhjustas canagliflozin kasutamine monoteraapiana või lisaks ühe või kahe suukaudse hüpoglükeemilise ravimiga ravile keskmist muutust tühja kõhu glükeemias võrreldes algseisundiga võrreldes platseeboga alates -1,2 mmol / l kuni -1,9 mmol / l, kui kasutati 100 mg annuses 100 mg / l. mg ja -1,9 mmol / l kuni -2,4 mmol / l - kanagliflosiini kasutamisel vastavalt annuses 300 mg. See toime oli maksimaalne pärast esimest ravipäeva ja püsis kogu raviperioodi vältel.

Kliinilistes uuringutes Canagliflozin'i monoteraapiana või täiendava ravina ühe või kahe suukaudse hüpoglükeemilise toimeaine kasutamise kohta mõõdeti pärast glükoositaluvuse testimist standardse segatud hommikusöögiga postprandiaalne glükeemia. Canagliflozini kasutamine vähendas postprandiaalse glükeemia taset keskmiselt võrreldes algtasemega platseeboga võrreldes -1,5 mmol / l kuni -2,7 mmol / l - kui kasutati canagliflozin'i annuses 100 mg ja -2,1 mmol / l kuni -3,5 mmol / l. l - kanagliflosiini ja 300 mg annuse kasutamisel seoses glükoosi kontsentratsiooni vähenemisega enne sööki ja postprandiaalse glükeemia taseme kõikumiste vähenemist.

Canagliflozini kasutamise uuringud II tüüpi suhkurtõvega patsientidel viitavad β-rakkude funktsiooni paranemisele vastavalt β-rakkude funktsiooni homeostaasi mudeli hinnangule (homeostaatilise mudeli 2 hindamise indeks% B, HOMA2% B) ja insuliini sekretsiooni kiiruse paranemine glükoositaluvuse testi läbiviimine koos hommikusöögiga.

Canagliflozin (Canagliflozin)

Sisu

Vene nimi

Aine ladinakeelne nimi on Kanagliflozin

Keemiline nimetus

Brutovorm

Farmakoloogiline aine Kanagliflozin

Nosoloogiline klassifikatsioon (ICD-10)

CASi kood

Iseloomulikud ained Canagliflozin

Hüpoglükeemiline suukaudne toimeaine on naatrium-sõltuva transporteri glükoosi 2. tüüpi inhibiitor (SGLT2).

Farmakoloogia

On näidatud, et suhkurtõvega patsientidel on glükoosi neerude reabsorptsioon suurenenud, mis võib kaasa aidata glükoosi kontsentratsiooni püsivale suurenemisele. Proksimaalses neerutorudes ekspresseeritud SGLT2 on vastutav enamiku glükoosi reabsorptsiooni eest tubuli luumenist.

Canagliflozin on SGLT2 inhibiitor. SGLT2 inhibeerimine vähendab kangaglofosiini filtreeritud glükoosi imendumist ja vähendab glükoosi (PPG) neerukünnist, suurendades seeläbi glükoosi eritumist neerude kaudu, mis viib plasma glükoosi vähenemiseni, kasutades II tüüpi diabeediga patsientidel insuliinist sõltumatut mehhanismi. neerude kaudu põhjustab SGLT2 inhibeerimine ka osmootse diureesi, diureetiline toime põhjustab SBP vähenemist; glükoosi eritumise suurenemine neerude kaudu põhjustab kalorite kadu ja selle tulemusena kehakaalu vähenemist.

III faasi uuringutes põhjustas canagliflozin'i kasutamine 300 mg annuses enne sööki glükoosi kontsentratsiooni suurenemise postprandiaalses annuses, kui seda manustati annuses 100 mg. See efekt võib olla osaliselt tingitud soole transporteri SGLT1 lokaalsest inhibeerimisest, võttes arvesse kanagliflosiini ajutisi kõrgeid kontsentratsioone soole luumenis enne ravimi imendumist (canagliflozin on madala aktiivsusega SGLT1 inhibiitor). Uuringutes ei tuvastatud kanagliflosiini kasutamisel glükoosi imendumist.

Kliinilistes uuringutes vähenes pärast ühekordset ja korduvat suukaudset kanagliflosiini manustamist II tüüpi suhkurtõvega patsientidel PPG annusest sõltuval viisil ja neerude glükoosi eritumine suurenes. PPG algväärtus oli umbes 13 mmol / l, PPG 24-tunnise keskmise suurim langus täheldati canglifloziini kasutamisel annuses 300 mg 1 kord päevas ja oli vahemikus 4 kuni 5 mmol / l, mis viitab madalale hüpoglükeemia riskile ravi ajal. Canagliflozini kliinilise uuringu käigus annuses 100-300 mg 1 kord päevas II tüüpi suhkurtõvega patsientidele 16 päeva jooksul oli PPG vähenemine ja neerude glükoosi eritumise suurenemine konstantsed. Glükoosi kontsentratsioon vereplasmas vähenes esimesest kasutamispäevast sõltuvalt annusest, millele järgnes plasma glükoosi kontsentratsiooni pidev vähenemine tühja kõhuga ja pärast söömist.

Canagliflozini kasutamine üks kord 300 mg annuses enne 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide segatoidu manustamist põhjustas glükoosi imendumise sooles ja postprandiaalse glükeemia vähenemise neeru- ja ekstrarenaalsete mehhanismide kaudu.

Kliinilistes uuringutes said 60 tervet vabatahtlikku canagliflozini ühekordse suukaudse annuse annuses 300 mg, canagliflozin'i annuses 1200 mg (4-kordne maksimaalne soovitatav annus), moksifloksatsiini ja platseebot. Soovitatavas annuses 300 mg kanagliflosiini kasutamisel või kanagliflosiini kasutamisel 1200 mg annuses ei olnud QTc intervalli olulisi muutusi. Kui kasutatakse kanagliflosiini annust 1200 mg C_max Kanagliflozina plasmas oli umbes 1,4 korda kõrgem C_SS pärast canagliflozin'i võtmist annuses 300 mg üks kord ööpäevas.

Glükeemia tühja kõhuga. Kliinilistes uuringutes põhjustas canagliflozin kasutamine monoteraapiana või lisaks ühe või kahe suukaudse hüpoglükeemilise ravimiga ravile keskmist muutust tühja kõhu glükeemias võrreldes algseisundiga võrreldes platseeboga vahemikus −1,2 kuni −1,9 mmol / l, kui kasutati Canagliflozin'i annuses. 100 mg ja –1,9 kuni −2,4 mmol / l annuses 300 mg. See toime oli maksimaalne pärast esimest ravipäeva ja püsis kogu raviperioodi vältel.

Postprandiaalne glükeemia. Kliinilistes uuringutes Canagliflozin'i monoteraapiana või täiendava ravina ühe või kahe suukaudse hüpoglükeemilise toimeaine kasutamise kohta mõõdeti pärast glükoositaluvuse testimist standardse segatud hommikusöögiga postprandiaalne glükeemia. Canagliflozin'i kasutamine vähendas pärast ravimi manustamist platseeboga võrreldes postprandiaalse glükeemia taseme keskmist taset võrreldes tasemega -1,5 kuni -2,7 mmol / l, kui kasutati canagliflozin'i annuses 100 mg ja –2,1 kuni −3,5 mmol. / L - annuses 300 mg vastavalt glükoosi kontsentratsiooni vähenemisele enne sööki ja postprandiaalse glükeemia taseme kõikumiste vähenemist.

Beetarakkude funktsioon. Canagliflozini kasutamise uuringud II tüüpi suhkurtõvega patsientidel viitavad beeta-rakkude funktsiooni paranemisele vastavalt beeta-rakkude funktsiooni homeostaasi mudelile (homeostaatiline mudel-2 hindamine,% B, HOMA2-% B) ja insuliini sekretsiooni kiiruse paranemine glükoositaluvuse katse tegemisel koos hommikusöögiga.

Canagliflozini farmakokineetika tervetel vabatahtlikel on sarnane 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide kanaglifloziini farmakokineetikaga.Kui tervetel vabatahtlikel on üks kord manustatud 100 mg ja 300 mg canagliflozin, imendub canfliflozin kiiresti, C_max vereplasmas saavutatakse 1-2 tunni jooksul (keskmine T_max ). Plasma C_max ja canagliflozini AUC suurenesid proportsionaalselt annusega, kasutades canaglifosiini annuseid 50... 300 mg. Näib piiratud t_1/2 100 ja 300 mg kanagliflosiini kasutamisel vastavalt 10,6 ja 13,1 tundi. Tasakaaluolekus saavutati 4… 5 päeva pärast ravi algust canagliflozin'iga annuses 100 või 300 mg 1 kord päevas.

Canagliflozini farmakokineetika ei sõltu ajast, pärast korduvat manustamist plasmas koguneb 36%.

Imemine Canagliflozini keskmine absoluutne biosaadavus on ligikaudu 65%. Kõrge rasvasisaldusega toidu söömine ei mõjuta kanagliflosiini farmakokineetikat; seetõttu võib kanaglifloziini võtta koos toiduga või ilma. Kuid arvestades, et canagliflozin on võimeline vähendama glükoosi imendumise vähenemise tõttu sooles postprandiaalse glükeemia suurenemist, on soovitatav võtta canagliflozin enne esimest sööki.

Jaotus Keskmine V_SS pärast ühekordset intravenoosset infusiooni tervetel vabatahtlikel 119 mg, mis näitab laialdast jaotumist kudedes. Kanaglifloziin seondub suures osas plasmavalkudega (99%), peamiselt albumiiniga. Suhtlemine valkudega ei sõltunud kanaglipluiini plasmakontsentratsioonist ja neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel ei muutunud see oluliselt.

Metabolism. O-glükuronidatsioon on peamine kangaglofeeni metabolismi tee. Glükuronidatsioon toimub peamiselt UGT1A9 ja UGT2B4 osalusel kahes inaktiivses O-glükuroniidi metaboliitis. Canagliflozini CYP3A4 vahendatud (oksüdatiivne) metabolism inimkehas on minimaalne (ligikaudu 7%).

Tuletamine. Pärast 14 C-kanaglifloziini tervete vabatahtlike ühe annuse suukaudset manustamist 41,5; 7 ja 3,2% manustatud radioaktiivsest annusest tuvastati väljaheites vastavalt cangliflozin, hüdroksüülitud metaboliit ja O-glükuroniidi metaboliit. Canagliflozine enterohepaatiline ringlus oli tühine.

Umbes tuvastati uriinis ligikaudu 33% manustatud radioaktiivsest annusest, peamiselt O-glükuroniidi metaboliitide kujul (30,5%). Vähem kui 1% annusest eritus muutumatul kujul kanagliflosiinina neerude kaudu. Neerukliirens kanagliflosiiniga annustes 100 ja 300 mg varieerus 1,3... 1,55 ml / min.

Canagliflozin kuulub vähese kliirensiga ravimite hulka, tervetel isikutel pärast süsteemis manustamist on keskmine süsteemne kliirens umbes 192 ml / min.

Patsientide erirühmad

Neerufunktsiooni häirega patsiendid. Neerupuudulikkus ei mõjutanud C_max canagliflozina. Tervete vabatahtlikega võrreldes suurenes kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkusega patsientidel kanagliflosiini AUC seerumi indikaator vastavalt ligikaudu 15, 29 ja 53%, kuid tervetel vabatahtlikel ja lõpp-staadiumis CRF-ga patsientidel oli see sama. Seda canagliflozini AUC suurenemist ei peetud kliiniliselt oluliseks.

Suukaudse neerupuudulikkusega patsientidel, kellel on dialüüsravi saavatel patsientidel raske neerupuudulikkusega, ei ole soovitatav kasutada kanagliflosiini. Kanagliflosiin ei ole nendel patsientidel eeldatavasti efektiivne.

Canagliflozini eemaldamine dialüüsi teel oli minimaalne.

Maksakahjustusega patsiendid. Pärast canagliflozin'i manustamist annuses 300 mg üks kord, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega, maksakahjustusega A-klassi patsientidel Child-Pugh skaalal (kerge raskusastmega maksafunktsioon) C_max ja AUC _∞ suurenenud vastavalt 7 ja 10% ning vähenenud 4% võrra ja suurenenud vastavalt 11% võrra maksakahjustusega B-klassi patsientidel Child-Pughi skaalal (mõõduka raskusega maksafunktsiooni kahjustus). Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks. Kerge või mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Patsientidel, kellel on raske maksafunktsiooni kahjustus (C-klass Child-Pugh skaalal), puudub kliiniline kogemus kanaglifloziini kasutamise kohta, mistõttu on selles grupis patsientidel vastunäidustatud.

Eakad patsiendid (> 65 aastat). Populatsioonipõhise farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal ei avaldanud vanus kliiniliselt olulist mõju canagliflozini farmakokineetikale.

Lapsed (14 C-kanaglifloziini koos tervete vabatahtlikega 51,5; 7 ja 3,2% radioaktiivsest annusest tuvastati roojaga vastavalt kanagliflosiinina, hüdroksüülitud metaboliidina ja O-glükuroniidi metaboliidina. Canagliflozini enterohepaatiline ringlus oli tähtsusetu.

Umbes 33% heakskiidetud radioaktiivsest annusest eritus uriiniga, peamiselt O-glükuroniidi metaboliidina (30,5%). Vähem kui 1% annusest eritus uriiniga muutumatul kujul. Canagliflozini neerukliirens annustes 100 ja 300 mg varieerus 1,3... 1,55 ml / min.

Pärast iv manustamist oli tervetel vabatahtlikel canagliflozini keskmine süsteemne kliirens ligikaudu 192 ml / min.

Patsientide erirühmad

Neerupuudulikkus. Üheannuselises avatud uuringus hinnati 200 mg Canagliflozin'i farmakokineetikat erineva raskusastmega neerupuudulikkusega patsientidel (klassifitseerides MDRD-eGFR valemiga) ja tervetel vabatahtlikel.

Neerupuudulikkus ei mõjutanud C_max canagliflozina. Võrreldes tervete vabatahtlikega (N = 3, eGFR ≥90 ml / min / 1,73 m 2) suurenes kerge (N = 10), mõõduka (N = 10) patsientidel canagliflozini plasma AUC ligikaudu 15, 29 ja 53%. 9) ja raske (N = 10) neerupuudulikkus (vastavalt eGFR 60 kuni 2), kuid lõpp-CRF-i (N = 8) ja tervete vabatahtlike puhul oli see sarnane. Sellistes mõõtmetes täheldati AUC suurenemist kliinilise tähtsusega. Farmakodünaamiline reaktsioon canaglyflozin'ile väheneb neerufunktsiooni häirete tõsiduse suurenemisel (vt „Ettevaatusabinõud”).

Canaglyflozin eritub kergelt hemodialüüsi kaudu.

Maksapuudulikkus. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega on geomeetriliste keskmiste C suhe_max ja AUC _∞ Pärast ühekordse 300 mg annuse manustamist oli Canagliflozin 107 ja 110% A-klassi patsientidel Child-Pugh skaalal (kerge maksapuudulikkus) ja 96 ja 111% B-klassi patsientidel Child-Pugh skaalal (mõõdukas maksapuudulikkus).

Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks. Kliiniline kogemus C-klassi patsientidel Child-Pugh'i skaalal (raske maksapuudulikkus) puudub.

Teised patsientide rühmad. 1526 patsiendil kogutud populatsioonipõhiste farmakokineetiliste uuringute analüüsi põhjal ei ole vanusel, kehamassi indeksil / kehamassi, soo ja rassil kliiniliselt olulist toimet canagliflozini farmakokineetikale.

Canagliflozini farmakokineetikat lastel ei ole uuritud.

Aine Canagliflozin kasutamine

2. tüüpi diabeet täiskasvanutel koos dieedi ja füüsilise koormusega, et parandada glükeemilise kontrolli monoteraapiana või osana kombinatsioonravi teistest hüpoglükeemilistest ainetest, sealhulgas insuliinist.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus, 1. tüüpi suhkurtõbi, diabeetiline ketoatsidoos, raske neerupuudulikkus, raske maksapuudulikkus, rasedus ja imetamine, alla 18-aastased lapsed.

Kasutamine tiinuse ja laktatsiooni ajal

FDA - C lootele toime kategooria.

Uuringuid Canagliflozini kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole läbi viidud. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset toksilist toimet reproduktiivsüsteemile. Canagliflozina kasutamine on raseduse ajal vastunäidustatud.

Canagliflozin on imetamise ajal vastunäidustatud, sest prekliiniliste uuringute käigus saadud kättesaadavate farmakodünaamiliste / toksikoloogiliste andmete kohaselt läbib canagliflozin rinnapiima.

Kanaglifloziini aine kõrvaltoimed

Andmed kõrvaltoimete kohta, mida täheldati kanagliflosiini kliinilistes uuringutes (sealhulgas monoteraapia ja metformiini, metformiini ja sulfonüüluurea derivaatide, samuti metformiini ja pioglitasooni lisamine) sagedusega ≥ 2%, on süstemaatiliselt jaotatud iga elundisüsteemi suhtes sõltuvalt esinemissagedusest. järgmine liigitus: väga sageli (≥1 / 10); Sageli (≥1 / 100, 2) ja üle 75-aastastel patsientidel on nende kõrvaltoimete esinemissagedus suurem. Kardiovaskulaarsete riskide uuringu läbiviimisel ei suurenenud canglifloziini kasutamisel intravaskulaarse mahu vähenemisega kaasnevate tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus, kuid sellist tüüpi soovimatute reaktsioonide tõttu ravi lõpetamise juhtumid olid harva esinevad.

Hüpoglükeemia, kui seda kasutatakse insuliinravi lisana või selle sekretsiooni suurendamise teel

Canagliflozini kasutamine insuliini- või sulfonüüluurea derivaatide lisandina on seostatud hüpoglükeemia esinemissageduse suurenemisega. See on kooskõlas hüpoglükeemia sageduse eeldatava suurenemisega juhtudel, kui ravim, mille kasutamist ei kaasne selle seisundi tekkega, lisatakse insuliinile või ravimitele, mis suurendavad selle sekretsiooni (näiteks sulfonüüluurea derivaadid).

Laboriparameetrite muutused

Suurenenud seerumi kaaliumisisaldus. 4,4% patsientidest, kes said 100 mg canagliflozini, 7% patsientidest, kes said 300 mg canagliflozin'i ja 4%, täheldati suurenenud seerumi kaaliumisisalduse juhtusid (> 5,4 mekv / l ja algkontsentratsioonist 15% kõrgemad). 8% platseebot saanud patsientidest. Mõnikord täheldati mõõduka neerufunktsiooniga patsientidel seerumi kaaliumisisalduse märgatavamat suurenemist, kellel oli varem suurenenud kaaliumisisaldus ja / või kes said mitmeid ravimeid, mis vähendavad kaaliumi eritumist (kaaliumi säästvad diureetikumid ja AKE inhibiitorid). Üldiselt oli kaaliumisisalduse suurenemine mööduv ja ei vaja eriravi.

Suurenenud seerumi kreatiniini ja uurea kontsentratsioon. Esimese 6 nädala jooksul pärast ravi alustamist ilmnes kreatiniini kontsentratsiooni kerge tõus (30%) võrreldes esialgse tasemega, mida täheldati ravi mis tahes staadiumis, oli 2% kanaglifloziiniga 100 mg, 4,1% kanaglifloziini annusega. Platseeboga. Need glomerulaarfiltratsiooni kiiruse langused olid sageli mööduvad ja uuringu lõpuks täheldati vähemal määral glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemist. Mõõduka raskusega neerupuudulikkusega patsientide kombineeritud analüüsi kohaselt oli patsientide osakaal, kelle glomerulaarfiltratsiooni kiirus oli oluliselt väiksem (> 30%) võrreldes algtasemega, mida täheldati ravikuuri mis tahes staadiumis, oli 9,3% 100 mg kanaglifloziiniga, 12,2% annuses 300 mg ja 4,9% platseebot manustades. Pärast canagliflozin'i kasutamise lõpetamist läbisid need laboratoorsete indeksite muutused positiivse suundumuse või läksid tagasi algtasemeni.

LDL kontsentratsiooni suurendamine. Canagliflozin'i kasutamisel täheldati annusest sõltuvat LDL kontsentratsiooni suurenemist. LDL-i keskmised muutused algtasemest võrreldes platseeboga olid 0,11 mmol / l (4,5%) ja 0,21 mmol / l (8%) vastavalt Canagliflozia annustes 100 ja 300 mg. Keskmine LDL kontsentratsiooni algväärtused olid 2,76; 2,7 ja 2,83 mmol / l kanagliflosiini kasutamisel annustes 100 ja 300 mg ning platseebot.

Suurenenud hemoglobiinisisaldus. Kanagliflosiini kasutamisel annustes 100 ja 300 mg oli hemoglobiini kontsentratsiooni keskmine muutus algväärtusest veidi suurem (vastavalt 3,5 ja 3,8%) võrreldes kerge langusega platseeborühmas (-1,1%). Võrreldaval määral vähenes erütrotsüütide arvu ja hematokriti keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algväärtusega. Enamikul patsientidest täheldati hemoglobiinisisalduse suurenemist (> 20 g / l) 6% patsientidest, kes said 100 mg kanaglifloziini, 5,5% patsientidest, kes said canagliflozini 300 mg ja 1% platseebot saanud patsientidest.. Enamik väärtustest jäi normaalsesse vahemikku.

Seerumi kusihappe kontsentratsiooni langus. Kanagliflosiini kasutamisel annustes 100 ja 300 mg esines keskmine kusihappe kontsentratsiooni mõõdukas langus algtasemest (–10,1 ja –10,6%) võrreldes platseeboga, kusjuures keskmine kontsentratsioon tõusis algväärtusest veidi (1, 9%). Seerumi kusihappe kontsentratsiooni langus kanagliflosiini rühmades oli maksimaalne või maksimaalne 6. nädalal ja püsis kogu ravi vältel. Täheldati kusihappe kontsentratsiooni mööduvat suurenemist uriinis. Vastavalt Canagliflozini 100 ja 300 mg annuste kombineeritud analüüsi tulemustele ilmnes, et neerukivitõve esinemissagedus ei suurenenud.

Ohutus seoses CCC-ga

Kanaglifloziiniga võrreldes ei täheldatud kardiovaskulaarse riski suurenemist võrreldes platseeborühmaga.

Järgmisi olulisi kõrvaltoimeid on kirjeldatud allpool ja selle kirjelduse teistes osades:

- hüpotensioon (vt "Ettevaatusabinõud");

- neerufunktsiooni kahjustus (vt "Ettevaatusabinõud");

- hüperkaleemia (vt "Ettevaatusabinõud");

- hüpoglükeemia koos insuliini ja selle sekretsiooni stimulantidega (vt "Ettevaatusabinõud");

- suguelundite seeninfektsioonid (vt "Ettevaatusabinõud");

- ülitundlikkusreaktsioonid (vt "Ettevaatusabinõud");

- luumurrud (vt „Ettevaatusabinõud”);

- suurenenud LDL tase (vt „Ettevaatusabinõud”).

Kliiniliste uuringute tulemused

Kuna kliinilised uuringud viidi läbi teistsuguste tingimustega, ei pruugi nendes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedus langeda kokku teiste uuringute tulemustega ja kliinilises praktikas.

Platseeboga kontrollitud uuringute kogum

26 platseebokontrolliga kliinilist uuringut viidi läbi 26 nädalat. Ühes uuringus kasutati kanagliflosiini monoteraapiana ja kolmes uuringus - täiendava ravina - metformiinile, metformiinile + sulfonüüluurea derivaadile või metformiin + pioglitasoonile. Kokku kanti 167 patsienti kanaglifloziini, kanagliflosiini keskmine kestus oli 24 nädalat. Patsiendid said üks kord päevas kanagliflosiini annuses 100 mg (N = 833), 300 mg (N = 834) või platseebot (N = 646). Populatsiooni keskmine vanus oli 56 aastat ja 2% patsientidest üle 75%. Mehed moodustasid 50% elanikkonnast, 72% patsientidest kuulus kaukaaslastele, 12% olid Aasia ja 5% negroid või afroameeriklastest. Kliiniliste uuringute alguses oli kõigil patsientidel keskmiselt 7,3 aastat diabeet, keskmine HbA kontsentratsioon_1c 8% ja 20% -l neist oli diabeedi tõttu mikrovaskulaarseid tüsistusi. Neerufunktsioon kliiniliste uuringute alguses oli normaalse või mõõduka kahjustuse astmega (glomerulaarfiltratsiooni kiiruse keskmine väärtus neerudes kreatiniinisisalduse, eGFR, 88 ml / min / 1,73 m 2 järgi).

Allpool on kokku võetud kanagliflosiini kasutamisega seotud tavalised kõrvaltoimed ja neid on täheldatud nelja platseebokontrolliga uuringus. Allpool loetletud kõrvaltoimed ei olnud kliiniliste uuringute alguses täheldatud, esinesid sagedamini kanaglofosiini kasutamisel kui platseebo ja neid täheldati ≥2% patsientidest, kes said 100 või 300 mg kanaglifloziini. Andmed esitatakse protsentides; Esimene number on platseeborühm (N = 646), teine ​​on need, kes võtsid 100 mg canagliflozini (N = 833) ja kolmas, kes võttis 300 mg canagliflozin'i (N = 834).

Naiste suguelundite seeninfektsioonid (hõlmavad järgmisi määratlusi: vulvovaginaalne kandidoos, vulvovaginaalne seeninfektsioon, vulvovaginiit, vaginaalne infektsioon, vulvitis ja genitaalide seeninfektsioon), protsent arvutatakse naissoost patsientide arvu järgi igas rühmas nimetaja - platseeboga (N = 312), kanaglifloziin 100 mg (N = 425) ja kanagliflosiin 300 mg (N = 430): 3,2, 10,4 ja 11,4%.

Kuseteede infektsioonid (sh järgmised definitsioonid: kuseteede infektsioon, tsüstiit, neerupuudulikkus ja urosepsis): 4; 5,9 ja 4,3%.

Suurenenud urineerimine (sisaldab järgmisi mõisteid: polüuuria, pollakiuria, uriini mahu suurenemine, püsiv urineerimine urineerimiseks ja nokturia): 0,8; 5,3 ja 4,6%.

Meeste suguelundite seeninfektsioonid (sisaldavad järgmisi mõisteid: balaniit või balanopostüüt, kandidaalne balaniit ja genitaalide seeninfektsioonid; protsentuaalne suhe arvutatakse nimetajate hulgas igas rühmas olevate meessoost patsientide arvuga - platseebo (N = 334), kanagliflosiin 100 mg (N = 408) ) ja canagliflozin 300 mg (N = 404): 0,6, 4,2 ja 3,7%.

Vulvovaginaalne sügelus: 0; 1,6 ja 3%.

Janu (sisaldab järgmisi mõisteid: janu, suukuivus ja polüdipsia): 0,2; 2,8 ja 2,3%.

Iiveldus: 1,5; 2,2 ja 2,3%.

Teine levinud kõrvaltoime, mida esines sagedamini patsientidel, kes said 100 mg (1,8%) ja 300 mg (1,7%) kui platseeborühmas (0,8%), oli kõhuvalu.

Kliinilised uuringud koos platseebokontrolli ja aktiivse kontrolliga

Ka kanaglifloziini kõrvaltoimete juhtumeid hinnati ka suuremal arvul patsientidel, kes osalesid platseebokontrolli ja aktiivse kontrolli kliinilistes uuringutes.

Järgnevalt on kokku võetud kaheksa kliinilise uuringu andmed, milles osales 6177 patsienti, kes said kanaglifloziini. Kanagliflosiini keskmine ekspositsioon oli 38 nädalat, 1832 patsienti said rohkem kui 50 nädalat canagliflozini. Patsiendid said Canagliflozin'i annuses 100 mg (N = 3092), 300 mg (N = 3085) või võrdlusravimit (N = 3262) 1 kord päevas. Elanikkonna keskmine vanus oli 60 aastat, 5% patsientidest üle 75-aastased. Mehed moodustasid 58% elanikkonnast, 73% patsientidest kuulus kaukaaslastele, 16% olid Aasia ja 4% negroid või afroameeriklastest. Kliiniliste uuringute alguses oli kõigil patsientidel keskmiselt 11 aastat diabeedi keskmine HbA kontsentratsioon_1c 8% ja neist 33% -l olid diabeedi tõttu mikrovaskulaarsed tüsistused. Kliiniliste uuringute alguses oli neerufunktsioon normaalne või kergelt kahjustunud (keskmine glomerulaarfiltratsiooni kiirus neerudes verekreatiinile, eGFR, 81 ml / min / 1,73 m 2).

Selles 8 kliinilises uuringus täheldatud kõrvaltoimete tüüp ja esinemissagedus olid kooskõlas platseebokontrollitud uuringutes eespool nimetatud. Lisaks ülaltoodule seostati ka canagliflozin'i kasutamisega selliseid kõrvaltoimeid nagu suurenenud väsimus (1,7% võrdlusravimiga ja 2,2 ja 2% kanaglifloziini puhul vastavalt 100 ja 300 mg) ning tugevuse või energia kadu (st asteenia) (0,6% võrdlusravimi puhul ja 0,7 ja 1,1% kanaglifloziini puhul annuses 100 ja 300 mg).

Pankreatiidi (äge või krooniline) esinemissagedus oli 0,9; 2,7 ja 0,9 1000 raviaasta kohta võrdlusravimil ja 100 mg ja 300 mg.

Ülitundlikkusega (sealhulgas erüteem, lööve, sügelus, urtikaaria ja angioödeem) seotud kõrvaltoimed esinesid 3-s; 3,8 ja 4,2% patsientidest, kes said võrdlusravimit ja kanagliflosiini annuses 100 ja 300 mg. 5 patsiendil täheldati kanagliflosiini kasutamisel tõsiseid ülitundlikkusreaktsioonide juhtumeid, sealhulgas 4 urtikaaria juhtu ja 1 difuusse lööbe ja urtikaaria juhtum, mis tekkisid mõne tunni jooksul pärast canagliflozin-ravi alustamist. Nendest patsientidest lõpetas kanagliflosiini võtmise 2 inimest. Ühel urtikaariaga patsiendil tekkis pärast kanagliflosiini taastamist retsidiiv.

Valgustundlikkusega seotud kõrvaltoimed (sh valgustundlikkusreaktsioon, polümorfne fotodermatiit ja päikesepõletus) tekkisid 0,1; 0,2 ja 0,2% patsientidest, kes said võrdlusravimit ja kanagliflosiini annuses 100 ja 300 mg.

Allpool on loetletud muud kõrvaltoimed, mis esinevad sagedamini kangagloflosiiniga kui võrdlusravim.

Intercellulaarse vedeliku mahu vähenemisega seotud kõrvaltoimed

Canagliflozin põhjustab osmootset diureesi, mis võib põhjustada intravaskulaarse mahu vähenemist. Kliinilistes uuringutes seostati ravi canagliflozin'iga annusest sõltuva kõrvaltoimete arvu suurenemisega, mis on seotud rakuvälise vedeliku mahu vähenemisega (näiteks hüpotensioon, posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon, sünkoop ja dehüdratsioon). Seda tõusu täheldati patsientidel, kes said 300 mg kanaglifloziini. Intercellulaarse vedeliku mahu vähenemisega seotud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemine oli seotud kolme teguriga: silmuse diureetikumide kasutamine, mõõdukas neerupuudulikkus (eGFR 30... 2) ja vanuses 75 aastat ja vanemad (vt "Ettevaatusabinõud"). Patsientide protsent, kellele täheldati vähemalt ühte kõrvaltoimet, mis oli seotud rakulise vedeliku mahu vähenemisega (8 kliinilise uuringu kogum), oli (ravimi võrdlemine, sh platseebo; kanagliflosiin 100 mg ja kanagliflosiin 300 mg):

- elanikkond on 1,5; 2,3 ja 3,4%;

- 75-aastased ja vanemad patsiendid - 2,6; 4,9 ja 8,7%;

- patsientidel, kellel on eGFR 2 - 2,5; 4,7 ja 8,1%;

- silma diureetikumid - 4,7; 3,2 ja 8,8%.

Kõigil patsientidel võib olla rohkem kui üks eespool nimetatud riskiteguritest.

Üheksas kliinilises uuringus, mis hõlmasid keskmiselt 85 nädalat kestnud ravi canagliflozin'iga, oli nende patsientide osakaal, kellel langes langus, 1,3; 1,5 ja 2,1% võrdlusravimi ja kanagliflosiini võtmiseks vastavalt annuses 100 ja 300 mg. Maksimaalne langusjuhtumite risk täheldati patsientidel esimese paari nädala jooksul ravi ajal canagliflozin'iga.

Neerufunktsiooni häired

Canagliflozin'i kasutamine oli seotud annusest sõltuva seerumi kreatiniinitaseme tõusuga ja sellega kaasneva eGFR taseme langusega. Selliste juhtude keskmine arv oli mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel kõrgem kuni kliiniliste uuringute alguseni.

Neljas platseebokontrolliga uuringus, kus patsientidel oli enne testimist normaalne või kerge neerukahjustus, oli patsientide osakaal, kellel esines vähemalt üks neerufunktsiooni olulise kahjustuse juhtum (eGFR 2 ja 30% algtasemest madalam), 2, 1; 2 ja 4,1% platseeborühmas ning patsientidel, kes said vastavalt 100 ja 300 mg kanaglifloziini. Ravikuuri lõpus täheldati 0,5-ndatel märkimisväärset neerufunktsiooni halvenemist; 0,7 ja 1,4% platseebot saanud patsientidest, kanagliflosiin 100 ja 300 mg.

Kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid mõõduka neerufunktsiooni häirega patsiente (algne eGFR 30... 2, keskmine eGFR algväärtus on 39 ml / min / 1,73 m 2), on patsientide osakaal, kellel on esinenud vähemalt üks neerufunktsiooni olulise halvenemise juhtum ( eGFR on 30% madalam algtasemest), oli 6,9; 18 ja 22,5% platseeborühmas ning patsientidel, kes said vastavalt 100 ja 300 mg kanaglifloziini. Ravi lõpul täheldati 4,6-ndatel olulist neerufunktsiooni halvenemist; 3,4 ja 2,2% patsientidest, kes said platseebot, kanagliflosiini 100 ja 300 mg. Mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientide (N = 1085) ja eGFR algtaseme 30... 2 (keskmine algne eGFR väärtus 48 ml / min / 1,73 m2) populatsioonides oli neerufunktsiooni olulise kahjustuse üldarv väiksem, kuid annusest sõltuv selliste juhtude arv kasvas võrreldes platseeboga.

Canagliflozin'i kasutamisega kaasnes neerufunktsiooni kahjustusega seotud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemine (näiteks kreatiniini taseme tõus veres, glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine, neerufunktsiooni langus ja neerupuudulikkus), eriti mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel.

Selles uuringute kogumis oli neerufunktsiooniga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel 3,7; 8,9 ja 9,3% platseebot saanud rühmades, kanagliflosiin 100 ja 300 mg. Ravi katkestamine neerufunktsiooni kahjustusega seotud kõrvaltoimete tõttu oli vajalik 1; 1,2 ja 1,6% vastavatest rühmadest (vt „Ettevaatusabinõud”).

Genitaalide seeninfektsioonid

Neljas platseebokontrolliga uuringus esinesid naiste suguelundite seeninfektsioonid (näiteks vulvovaginaalne seeninfektsioon, vulvovaginaalne kandidoos ja vulvovaginiit); 10,4 ja 11,4% patsientidest, kes said platseebot, kanagliflosiini 100 ja 300 mg. Patsiendid, kellel on anamneesis suguelundite seeninfektsioonid, olid tundlikumad nende kõrvaltoimete tekkele vastusena Canagliflozin'i kasutamisele. Patsiendid, kellel tekkisid genitaalorganite seeninfektsioon vastusena Canagliflozin'i kasutamisele, olid tõenäolisemalt retsidiivi tekkeks ja vajavad ravi suukaudsete või lokaalsete seenevastaste ja antimikroobsete ravimitega. 0% naistest platseebogrupis ja 0,7% naistest, kes said canagliflozini, pidid ravi katkestama suguelundite seeninfektsioonide tõttu (vt „Ettevaatusabinõud”).

Selles neljas platseebokontrolliga kliinilises uuringus sisaldus 0,6-s meessuguelundite seeninfektsioonid (näiteks kandidaalne balaniit, balanopostiit); 4,2 ja 3,7% meestest, kes said platseebot, vastavalt 100 mg ja 300 mg. Meeste suguelundite nakkusi täheldati tavaliselt sagedamini meestel, kes ei teinud ümberlõikamist, ja meestel, kellel esines ajaloos balaniit või balanopostiit. Mehed, kellel tekkis genitaalorganite seeninfektsioon vastusena Canagliflozini kasutamisele, olid tõenäolisemalt korduvad infektsioonid (22%, kes võtsid kanaglifloziini võrreldes platseebogrupiga) ja vajavad ravi suukaudsete või lokaalsete seenevastaste ja antimikroobsete ravimitega kui patsiendid, kes said ravimit võrdlused.

Meestel oli nende patsientide osakaal, kes vajasid suguelundite seennakkuste tõttu ravi lõpetamist, platseeborühmas 0% ja kanagliflosiini grupis 0,5%. Kaheksa kontrollitud kliinilise uuringu kombineeritud analüüs näitas 0,3% fimoosi juhtudest patsientidel, kes ei saanud ümberlõikamist ega saanud canflifloziini, ja 0,2% juhtudest, mis vajavad fimoosi raviks ümberlõikamist (vt "Ettevaatusabinõud").

Kõigis kliinilistes uuringutes määratleti hüpoglükeemia kui ükskõik milline sündmus, mis on seotud biokeemilise hüpoglükeemia dokumenteerimisega (mis tahes glükoosi tase on ≤70 mg / dl). Raske hüpoglükeemia määratleti hüpoglükeemiaga seotud sündmusena, kui patsiendil oli vaja teadvuse kaotuse või ägeda rünnaku tõttu teise isiku taastumist (sõltumata sellest, kas esines biokeemiliselt dokumenteeritud madala glükoosi episood). Individuaalse ravi kliinilistes uuringutes esines insuliini või sulfonüüluurea samaaegsel manustamisel sagedamini hüpoglükeemia episoode (vt „Ettevaatusabinõud”). Allpool on esitatud kontrollitud kliinilistes uuringutes hüpoglükeemia juhtumid. Esimene number on patsientide arv, kellel esines hüpoglükeemia episoode; sulgudes - protsent konkreetse rühma osalejate arvust.

Monoteraapia koos Canagloflozin'iga, kokku: platseebo (N = 192) - 5 (2,6%); kanagliflosiin 100 mg (N = 195) - 7 (3,6%); Kanaglifloziin 300 mg (N = 197) - 6 (3%).

Canagliflozin kombinatsioonis metformiiniga (26 nädalat), kõigil juhtudel: platseebo (N = 183) - 3 (1,6%); kanagliflosiin 100 mg (N = 368) - 16 (4,3%); Kanaglifloziin 300 mg (N = 367) - 17 (4,6%).

Canagliflozin kombinatsioonis metformiiniga (26 nädalat), rasked juhtumid: platseebo (N = 183) - 0 (0%); kanagliflosiin 100 mg (N = 368) -1 (0,3%); Kanaglifloziin 300 mg (N = 367) -1 (0,3%).

Canagliflozin kombinatsioonis metformiiniga (52 nädalat), kõigil juhtudel: platseebo (N = 482) - 165 (34,2%); kanagliflosiin 100 mg (N = 483) - 27 (5,6%); Kanaglifloziin 300 mg (N = 485) - 24 (4,9%).

Canagliflozin kombinatsioonis metformiiniga (52 nädalat), rasked juhtumid: platseebo (N = 482) - 15 (3,1%); kanagliflosiin 100 mg (N = 483) -2 (0,4%); Kanaglifloziin 300 mg (N = 485) - 3 (0,6%).

Canagliflozin kombinatsioonis sulfonüüluureaga (18 nädalat), kõigil juhtudel: platseebo (N = 69) - 4 (5,8%); kanagliflosiin 100 mg (N = 74) - 3 (4,1%); Kanaglifloziin 300 mg (N = 72) - 9 (12,5%).

Canagliflozin kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga (26 nädalat), kõigil juhtudel: platseebo (N = 156) - 24 (15,4%); kanagliflosiin 100 mg (N = 157) - 43 (27,4%); Kanaglifloziin 300 mg (N = 156) - 47 (30,1%).

Canagliflozin kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga (26 nädalat), rasked juhtumid: platseebo (N = 156) - 1 (0,6%); kanagliflosiin 100 mg (N = 157) -1 (0,6%); Kanaglifloziin 300 mg (N = 156) - 0.

Canagliflozin kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga (52 nädalat), kõigil juhtudel: platseebo (N = 378) - 154 (40,7%); kanagliflosiin 300 mg (N = 377) - 163 (43,2%).

Canagliflozin kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga (52 nädalat), rasked juhtumid: platseebo (N = 378) - 13 (3,4%); Kanaglifloziin 300 mg (N = 377) - 15 (4%).

Canagliflozin kombinatsioonis metformiini ja pioglitasooniga (26 nädalat), kõigil juhtudel: platseebo (N = 115) - 3 (2,6%); kanagliflosiin 100 mg (N = 113) - 3 (2,7%); Kanaglifloziin 300 mg (N = 114) - 6 (5,3%).

Canagliflozin kombinatsioonis insuliiniga (18 nädalat), kõigil juhtudel: platseebo (N = 565) - 208 (36,8%); kanagliflosiin 100 mg (N = 566) - 279 (49,3%); Kanaglifloziin 300 mg (N = 587) - 285 (48,6%).

Canagliflozin kombinatsioonis insuliiniga (18 nädalat), rasked juhtumid: platseebo (N = 565) - 14 (2,5%); kanagliflosiin 100 mg (N = 566) - 10 (1,8%); Kanaglifloziin 300 mg (N = 587) - 16 (2,7%).

Luumurdude esinemissagedust hinnati üheksas kliinilises uuringus, mille keskmine kestus oli 85 gagglofloziini. Kindlaksmääratud luumurdude esinemissagedus oli 1,1; 1,4 ja 1,5 100 patsiendiaasta kohta võrdlusravimigruppides, vastavalt kanagliflosiin 100 ja 300 mg. Luumurdusid täheldati mitte varem kui 12 nädalat pärast ravi algust, rohkem meenutati väiksemaid vigastusi (näiteks langus kõrgusest, mis ei tee inimese kõrgust) ja piirdus ülemise jäsemega (vt „Ettevaatusabinõud”).

Muutused laboratoorsetes parameetrites ja visuaalsete uurimismeetodite tulemused

Suurenenud seerumi kaaliumisisaldus. Mõõduka neerupuudulikkusega patsientide (eGFR 45... 2) patsientidel, kes osalesid kliinilistes uuringutes (N = 723), oli seerumi kaaliumisisalduse tõus> 5,4 meq / l ja 15% kõrgem kui algtasemel, 3; 5 ja 8,8% patsientidest, kes said platseebot, kanagliflosiini 100 ja 300 mg. Märkimisväärset kaaliumi suurenemist (≥6,5 mEq / l) täheldati 0,4% -l platseebot saanud patsientidest, seda ei täheldatud 100 mg kanaglifloziini saanud patsientidel ja seda täheldati 1,3% patsientidest, kes said 300 mg canagliflozin'i.

Suuremat seerumi kaaliumisisaldust täheldati sagedamini patsientidel, kelle esialgne kaaliumisisaldus oli üle normi. Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidest said ligikaudu 84% ravimeid, mis mõjutasid kaaliumi eritumist, nagu kaaliumi säästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid ja angiotensiini retseptori blokaatorid (vt „Ettevaatusabinõud”).

Magneesiumitaseme tõus seerumis. Varsti pärast ravi alustamist canagliflozin'iga (6 nädala jooksul) täheldati annusest sõltuvat magneesiumitaseme tõusu, mis säilitati ravi ajal. Nelja platseebokontrolliga kliinilise uuringu kogumikus oli seerumi magneesiumisisalduse keskmine muutus vastavalt 8,1 ja 9,3% gruppide puhul, kes said vastavalt 100 ja 300 mg kanaglifloziini, võrreldes platseeborühmas -0,6%. Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel suurenes seerumi magneesiumi tase 0,2; Vastavalt 9,2 ja 14,8% platseebogrupis, kanagliflosiini 100 ja 300 mg rühmas.

Suurenenud seerumi fosfaaditasemed. Canagliflozin'i kasutamisel täheldati annusest sõltuvat fosfaatide sisalduse suurenemist seerumis. Nelja platseebokontrolliga kliinilises uuringus oli seerumi fosfaatide taseme keskmine muutus 3,6% ja 5,1% vastavalt gruppidele, kes said vastavalt 100 ja 300 mg canflufluiini, võrreldes 1,5% -ga platseeborühmas. Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel suurenes seerumi fosfaatide keskmine tase 1,2; Vastavalt 5 ja 9,3% platseebogrupis, kanaglifloziini 100 ja 300 mg rühmas.

Suurenenud LDL-kolesterooli ja mitte-HDL-kolesterooli sisaldus. Nelja platseebokontrolliga kliinilises uuringus täheldati canglifloziini puhul annusest sõltuvat LDL taseme tõusu. Keskmine muutus (protsentuaalne muutus) LDL-i algtasemest platseeboga võrreldes oli 4,4 mg / dl (4,5%) ja 8,2 mg / dl (8%) vastavalt 100 ja 300 mg canagliflozin'iga. LDL-i keskmine esialgne tase kõigis rühmades oli vahemikus 104 kuni 110 mg / dl (vt „Ettevaatusabinõud”).

Kanagliflosiini kasutamisel täheldati mitte-HDL-kolesterooli annusest sõltuvat suurenemist. Keskmine muutus (protsentuaalne muutus) mitte-HDLP algtasemest platseeboga võrreldes oli 2,1 mg / dl (1,5%) ja 5,1 mg / dl (3,6%) vastavalt 100 ja 300 mg canagliflozin'iga. Mitte-LPVP keskmine esialgne tase kõigis rühmades oli vahemikus 140 kuni 147 mg / dl.

Hemoglobiini taseme tõus. Nelja platseebokontrolliga kliinilises uuringus oli keskmine hemoglobiinisisalduse muutus (protsentuaalne muutus) platseeborühmas -0,18 g / dl (-1,1%) ja 0,47 g / dl (3,5%). ja 0,51 g / dl (3,8%) rühmadele, kes said vastavalt 100 ja 300 mg kanagliflosiini. Keskmine algne hemoglobiini tase kõigis rühmades oli ligikaudu 14,1 g / dl. Ravi lõpuks 0,8; 4 ja 2,7% patsientidest, kes said platseebot, kanagliflosiini 100 ja 300 mg, oli hemoglobiini tase kõrgem kui VGN.

Luude mineraalse tiheduse vähenemine. Kliinilistes uuringutes mõõdeti kahe fotoni röntgenikiirguse neeldumismeetodil 714 eakas patsiendil (keskmine vanus 64 aastat) luu mineraaltihedust. Kaheaastase perioodi jooksul langesid 100 ja 300 mg canaglyflozin'i gruppidele juhuslikult juhitud luu mineraalse tiheduse (pärast platseebo korrigeerimist) vastavalt 0,9 ja 1,2% ning nimmepiirkonna - 0,3 ja 0,7. %. Peale selle oli luu mineraalse tiheduse vähenemine (pärast platseebot korrigeerimist) 0,1% reieluu kaelas mõlema kanagliflosiini annuse ja 0,4% distaalse küünarvarre puhul patsientidele, kes randomiseeriti 300 mg canagliflozin gruppi. Distaalse küünarvarre piirkonna muutus patsientidel, kes randomiseeriti 100 mg canagliflozin gruppi, oli (pärast platseebo korrigeerimist) 0%.

Koostoime

Ravimi koostoimed (in vitro andmed)

Canagliflozin ei indutseerinud inimese hepatotsüütide kultuuris CYP450 süsteemi isoensüümide (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C 19, CYP2B6 ja CYP1A 2) ekspressiooni. Samuti ei inhibeerinud ta tsütokroom P450 isoensüüme (CYP1A 2, CYP2A 6, CYP2C 19, CYP2D6 või CYP2E1) ja nõrgalt inhibeerinud CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 vastavalt inimese maksa mikrosoomidele. In vitro uuringud on näidanud, et kanaglipfliin on substraat UGT1A9 ja UGT2B4, metaboliseerivad ravimid ja P-gp ja MRP2 raviaine kandjad. Canagliflozin on P-gp nõrk inhibiitor.

Canagliflozin allub minimaalselt oksüdatiivsele ainevahetusele. Seega on teiste ravimite kliiniliselt oluline toime canagliflozini farmakokineetikale tsütokroom P450 süsteemi kaudu ebatõenäoline.

Teiste ravimite toime canaglyflozinile

Kliinilised andmed näitavad, et samaaegsete ravimitega on märkimisväärne koostoime oht.

UDF-GT (UGT) ja ravimikandjate ensüüme indutseerivad ravimid

Samaaegne kasutamine rifampitsiiniga - mitmete UGT perekondlike ensüümide ja ravimikandjate mitteselektiivne indutseerija, kaasa arvatud UGT1A9, UGT2B4, P-gp ja MRP2 vähendasid cangliflozini ekspositsiooni. Canagliflozini ekspositsiooni vähendamine võib vähendada selle efektiivsust. Kui on vaja nimetada UGT perekondlike ensüümide indutseerijaid ja raviaine kandjaid (näiteks rifampitsiin, fenütoiin, fenobarbitaal, ritonaviir) samaaegselt canaglifloziniga, on vaja kontrollida glükaaditud hemoglobiini HbA kontsentratsiooni._1c patsientidel, kes saavad Canagliflozin'i annuses 100 mg 1 kord päevas, ja võimaluse korral suurendada Canagliflozin'i annust 300 mg-ni 1 kord päevas, kui on vaja täiendavat glükeemia kontrolli.

UDF-GT perekonna (UGT) ja ravimikandjate ensüüme inhibeerivad ravimid

Probenetsiid. Canagliflozini kombineeritud kasutamine probenetsiidiga, mitmete UGT perekonna ensüümide mitteselektiivse inhibiitoriga ja ravimite kandjatega, sealhulgas UGTIA9 ja MRP2, ei avaldanud kliiniliselt olulist mõju kanagloflosiini farmakokineetikale. Kuna kanagliflosiin läbib glukuronirovaniyu, iseloomustavad UGT perekonna kahte erinevat ensüümi ja glukuronirovanie suurt aktiivsust / madalat afiinsust, teiste ravimite kliiniliselt oluliste mõjude arengut kanagliflosiini farmakokineetikale glukuronirovaniya kaudu.

Tsüklosporiin. Kliiniliselt oluline farmakokineetiline koostoime koos samaaegse kanagliflosiini kasutamisega tsüklosporiiniga - P-gp, CYP3A ja mitme ravimi kandja inhibiitoriga, kaasa arvatud MRP2, - ei täheldatud. Täheldati ekspresseerumata, mööduvate loodete teket, mis kasutasid samaaegselt kangagloflosiini ja tsüklosporiini. Canagliflozini annuse kohandamine ei ole soovitatav. Teiste P-gp inhibiitoritega ei ole oodata olulisi koostoimeid.

Allpool on kokkuvõtlikud andmed ravimi jagamise mõju kohta canagliflozini ekspositsioonile (näitab AUC ja C geomeetriliste keskmiste väärtuste suhet)._max koos kaasnevate ravimite nimetamisega ja ilma selleta; mõju puudub 1; 90% usaldusvahemik). Üheaegsete samaaegsete ravimite määramise korral on toodud AUC väärtused. _inf, mitmekordse AUC korral ₂₄. Järgmistel juhtudel ei ole cangliglozin'i annuse kohandamine vajalik.

Kombineerides 400 mg tsüklosporiini ja 300 mg kanagliflosiini 1 kord päevas 8 päeva jooksul, on näidustused AUC ja C_max oli vastavalt 1,23 (1,19–1,27) ja 1,01 (0,91–1,11).

Kui kombineeritud 0,03 mg etinüülöstradiooli + 0,15 mg levonorgestreeli ja 200 mg canagliflozin'i üks kord päevas kombinatsioon 6 päeva AUC ja C näitajate kohta_max olid 0,91 (0,88–0,94) ja 0,92 (0,84–0,99).

Hüdroklorotiasiidi ühekordsel kasutamisel 25 mg üks kord päevas 35 päeva jooksul ja kanagliflosiin 300 mg 1 kord päevas 7 päeva AUC ja C näitajate puhul_max oli vastavalt 1,12 (1,08–1,17) ja 1,15 (1,06–1,25).

Metformiini ühekordse kasutamisega 2000 mg üks kord ja kanagliflosiini 300 mg 1 kord päevas 8 päeva jooksul, näitajaid AUC ja C_max oli 1,1 (1,05–1,15) ja 1,05 (0,96–1,16).

Koos probenetsiidi 500 mg kombineeritud kasutamisega 2 korda päevas 3 päeva jooksul ja kanagliflosiini 300 mg 1 kord päevas 17 päeva AUC ja C näitajate kohta_max canagliflozin oli vastavalt 1,21 (1,16–1,25) ja 1,13 (1–1,28).

Rifampitsiini 600 mg ühekordsel kasutamisel 1 kord päevas 8 päeva jooksul ja kanagliflosiini 300 mg üks kord AUC ja C näitajate kohta_max oli 0,49 (0,44–0,54) ja 0,72 (0,61–0,84).

Canagliflozini mõju teistele ravimitele

Kliinilistes uuringutes kanagliflozin puudus märgatav mõju metformiini farmakokineetikat, suukaudsete rasestumisvastaste vahendite (etünüülöstradiool levonorgestreeli), glibenklamiid, simvastatiin, paratsetamooli või varfariini saadud andmetega in vivo ning näitab madalat võimet indutseerida koostoimetest substraatide isoensüümides CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 ja orgaaniline katioonne kandja (OCT).

Digoksiin. Canagliflozinil oli vähe mõju digoksiini kontsentratsioonile plasmas. Digoksiini kasutavaid patsiente tuleb korralikult jälgida.

Allpool on kokkuvõtlikud andmed kanagliflosiini ühise kasutamise mõju kohta samaaegsete ravimite ekspositsioonile (AUC ja C geomeetriliste keskmiste väärtuste suhe on esitatud_max koos kaasnevate ravimite nimetamisega ja ilma selleta; mõju puudub 1; 90% usaldusvahemik). Üheaegsete samaaegsete ravimite määramise korral on toodud AUC väärtused. _inf, mitmekordse AUC korral ₂₄, paratsetamooli puhul - AUC puhul _0–12. Järgmistel juhtudel ei ole vaja samaaegsete ravimite annust kohandada.

Koos digoksiini 0,5 mg ühekordse kasutamisega 1 kord esimesel päeval, seejärel 0,25 mg 1 kord päevas 6 päeva jooksul ja canagliflozin 300 mg 1 kord päevas 7 päeva AUC ja C näitajate kohta_max digoksiin oli vastavalt 1,2 (1,12–1,28) ja 1,36 (1,21–1,53).

Kui kombineeritud 0,03 mg etinüülöstradiooli ja 0,15 mg levonorgestreeli kombinatsiooni ja 200 mg canagliflozin'i üks kord päevas 6 päeva AUC ja C t_max etinüülöstradiool oli 1,07 (0,99–1,15) ja 1,22 (1,1–1,35) ja levonorgestreel - 1,06 (1–1,13) ja 1,22 (1,11–1,15), 35).

Glibenklamiidi ühekordsel kasutamisel 1,25 mg üks kord ja canagliflozin 200 mg üks kord päevas 6 päeva AUC ja C t_max glibenklamiid oli 1,02 (0,98–1,07) ja 0,93 (0,85–1,01); 3-cis-hüdroksüglübenklamiid - 1,01 (0,96–1,07) ja 0,99 (0,91–1,08) ja 3-trans-hüdroksüglübensklamiid - 1,03 (0,97–1,09) ja 0,96 (0,88–1,04).

Hüdroklorotiasiidi koosmanustamine 25 mg üks kord päevas 35 päeva jooksul ja 300 mg canagliflozin 1 kord päevas 7 päeva jooksul AUC ja C t_max hüdroklorotiasiid oli vastavalt 0,99 (0,95–1,04) ja 0,94 (0,87–1,01).

Metformiini 2000 mg ja kanaglifloziini kombineeritud kasutamisel 300 mg 1 kord päevas 8 päeva AUC ja C korral_max metformiin oli vastavalt 1,2 (1,08–1,34) ja 1,06 (0,93–1,2).

Paratsetamooli 1000 mg ühekordsel kasutamisel ja 300 mg kanaglifloziini kaks korda päevas 25-päevase AUC ja C t_max paratsetamool oli vastavalt 1,06 (0,98–1,14) ja 1 (0,92–1,09).

Samaaegsel kasutamisel 40 mg üks kord simvastatiini ja 300 mg kanagliflosiini üks kord päevas 7 päeva AUC ja C t_max simvastatiin oli 1,12 (0,94–1,33) ja 1,09 (0,91–1,31) ja simvastatiinhape 1,18 (1,03–1,35) ja 1,26 (1 t, 1–1,45).

Kombineeritud 30 mg varfariini ja 300 mg kanaglifloziini ühekordsel manustamisel üks kord päevas 12 päeva AUC ja C t_max (R) -arfariin oli 1,01 (0,96–1,06) ja 1,03 (0,94–1,13), (S) -arfariin - 1,06 (1–1,12) ja 1, 01 (0,9–1,13) ja INR-1 (0,98–1,03) ja 1,05 (0,99–1,12).

UDF-GT perekonna ensüümide induktorid (UGT)

Rifampitsiin. Canagliflozini kombineeritud kasutamine rifampitsiiniga, mitmete UGT perekonna ensüümide mitteselektiivne indutseerija, sealhulgas UGT1A9, UGT2B4, vähendab canagliflozini AUC-d 51% võrra. Selline canagliflozini ekspositsiooni vähenemine võib vähendada selle efektiivsust. Vajadusel peaks selliste UGT indutseerijate (nt rifampitsiin, fenütoiin, fenobarbitaal, ritonaviir) koosmanustamine koos canagliflozin'iga kaaluma annuse suurendamist 300 mg-ni 1 kord päevas, kui patsiendid on tolerantsid annusele 100 mg 1 kord päevas, eGFR> 60 ml / min. / 1,73 m 2 ja vajavad täiendavat glükeemilist kontrolli. 45–2 eGFR-ga patsientidel, kes saavad samaaegselt UGT-indutseerija ravi ja vajavad täiendavat glükeemilist kontrolli, tuleb kaaluda teist antihüperglükeemilist ravi.

Digoksiin. 300 mg ja digoksiini samaaegsel manustamisel täheldati AUC ja C suurenemist_max digoksiini kontsentratsioon vastavalt 20 ja 36%. Patsiendid, kes kasutavad digoksiiniga kanaglifloziini, peavad olema asjakohase kontrolli all.

Positiivne test glükoosi suhtes uriinis. Glükeemiline kontroll uriini glükoositaseme jälgimisel ei ole soovitatav SGLT2 inhibiitoreid saavatel patsientidel SGLT2 inhibiitorid suurendavad glükoosi eritumist neerude kaudu ja viivad positiivse reaktsiooni glükoosi sisaldusele uriinis. Glükeemilise kontrolli puhul tuleks kasutada alternatiivseid meetodeid.

Testitulemuste moonutamine 1,5-anhüdroglütsitooliga. 1,5-anhüdroglütsitooli taseme jälgimisel põhinevat glükeemilist kontrolli ei soovitata, sest 1,5-anhüdroglütsitooli mõõtmine on SGLT2-d saavatel patsientidel glükeemilise kontrolli ebausaldusväärne meetod.

Üleannustamine

Sümptomid: teadaolevad üleannustamise juhtumid kanagliflozina. II tüüpi suhkurtõvega patsientidel olid canagliflozini ühekordsed annused, mis olid tervetel isikutel 1600 mg ja 12 nädalat kaks korda päevas 12 nädala jooksul, üldiselt hästi talutavad.

Ravi: üleannustamise korral on vaja rakendada tavapäraseid toetavaid meetmeid, näiteks eemaldada imendumata aine seedetraktist, viia läbi kliiniline jälgimine ja toetav ravi, võttes arvesse patsiendi kliinilist seisundit. Canagliflozin ei olnud 4-tunnise dialüüsi ajal praktiliselt kõrvaldatud. Ei ole oodata, et peragoneaaldialüüsi abil eemaldatakse kanagliflosiin.

Manustamisviis

Ettevaatusabinõud Kanagliflozin

Üldine. Canagliflozini kasutamist I tüüpi suhkurtõvega patsientidel ei ole uuritud, mistõttu selle kasutamine selles patsientide kategoorias on vastunäidustatud. Canagliflozin on vastunäidustatud diabeetilise ketoatsidoosiga, lõppstaadiumis kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel või dialüüsi saavatel patsientidel, kuna selline ravi ei ole nendel kliinilistel juhtudel tõhus.

Kantserogeensus ja mutageensus. Prekliinilised andmed ei näita farmakoloogiliste uuringute tulemuste põhjal ohutuse, korduvate annuste toksilisuse, genotoksilisuse, reproduktiivsuse ja ontogeneetilise toksilisuse kohta spetsiifilist ohtu inimesele.

Viljakus Canagliflozini toimet fertiilsusele inimesel ei ole uuritud. Loomade uuringute mõju viljakusele ei täheldatud.

Hüpoglükeemia koos samaaegselt teiste hüpoglükeemiliste ravimitega. On näidatud, et canagliflozini kasutamine monoteraapiana või hüpoglükeemiliste ainete lisandina (mille kasutamine ei ole seotud hüpoglükeemia arenguga) põhjustas harva hüpoglükeemia tekkimist. On teada, et insuliini ja hüpoglükeemilisi aineid, mis suurendavad selle sekretsiooni (näiteks sulfonüüluurea derivaadid), põhjustavad hüpoglükeemia teket. Kui canagliflozini kasutati insuliinravi täienduseks või selle sekretsiooni suurendamiseks (näiteks sulfonüüluurea derivaadid), oli hüpoglükeemia sagedus suurem kui platseeboga.

Seega on hüpoglükeemia riski vähendamiseks soovitatav vähendada insuliini või selle sekretsiooni suurendavate ainete annust.

Intravaskulaarse mahu vähenemine. Canagliflozinil on diureetiline toime, kuna neerude kaudu eritub glükoosisisaldus, põhjustades osmootset diureesi, mis võib põhjustada intravaskulaarse mahu vähenemist. Canagliflozini kliinilistes uuringutes täheldati esimeste 3 kuu jooksul sagedamini esimeste 3 kuu jooksul 300 mg canagliflozin'iga intravaskulaarse mahu vähenemisega seotud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist (näiteks posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon või arteriaalne hüpotensioon). Patsiendid, kes võivad olla intravaskulaarse mahu vähenemisega seotud soovimatute reaktsioonide suhtes tundlikumad, hõlmavad silma diureetikume, mõõduka raskusega neerufunktsiooni häirega patsiente ja ≥75-aastaseid patsiente.

Patsiendid peavad teatama intravaskulaarse mahu vähenemise kliinilistest sümptomitest. Need kõrvaltoimed viisid sageli kanagliflosiini kasutamise lõpetamiseni ja sageli kanaglifloziini jätkuva manustamise korral korrigeeriti antihüpertensiivsete ravimite (sh diureetikumide) kasutamise režiimi muutmisega. Intravaskulaarse mahu vähenemisega patsientidel tuleb enne ravi alustamist canagliflozin'iga tagada selle seisundi korrigeerimine.

Esimesel 6 ravinädalal canagliflozin'iga esines intravaskulaarse mahu vähenemise tõttu mõningane keskmine glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine. Patsientidel, kes kalduvad intravaskulaarse mahu suurema vähenemiseni, nagu eespool märgitud, esines mõnikord glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (> 30%) olulisemat vähenemist, mis seejärel lahenes ja aeg-ajalt vajalik kataglyflosiinravi katkestamine.

Genitaalide seeninfektsioonid. Kliinilistes uuringutes oli vulvovaginaalse kandidoosi (sh vulvovaginiidi ja vulvovaginaalsete seeninfektsioonide) esinemissagedus suurem kui naistel, kes said canflifloziini võrreldes platseeborühmaga. Patsiendid, kellel esines ajalooliselt vulvovaginaalne kandidoos ja kes said ravi canagliflozin'iga, tekitasid seda infektsiooni tõenäolisemalt. Canagliflozin'iga ravitud patsientide seas oli 2,3% rohkem kui üks infektsiooni episood. Enamik vulvovaginaalse kandidoosi kohta käivatest aruannetest olid seotud esimese nelja kuu jooksul pärast ravi algust canagliflozin'iga. 0,7% kõigist patsientidest lõpetas kanagliflosiini võtmise vulvovaginaalse kandidoosi tõttu. Vulvovaginaalse kandidoosi diagnoos määrati reeglina ainult sümptomite põhjal. Kliinilistes uuringutes täheldati arsti poolt määratud või üksi ravitud kohaliku või suukaudse seenevastase ravi efektiivsust pideva ravi ajal canagliflozin'iga.

Kliinilistes uuringutes oli kandidaat-balaniit või balanoposthitis sagedamini patsientidel, keda raviti canagliflozin'iga annustes 100 ja 300 mg, võrreldes platseeborühmaga. Balaniit või balanopostiit tekkisid peamiselt meestel, kes ei olnud ümber lõigatud, ja sagedamini arenenud meestel, kellel esines ajaloos balaniit või balanopostiit. 0,9% kangagloflosiiniga ravitud patsientidest täheldati rohkem kui ühte infektsiooni episoodi. 0,5% kõigist patsientidest katkestas kandaglifosiini kasutamise kandidaalse balaniti või balanopostüüdi tõttu. Kliinilistes uuringutes raviti enamikul juhtudel nakkust arstiga määratud kohalike seenevastaste toimeainetega või kanagliflosiiniga jätkuva ravi taustal. Harvadel juhtudel on teatatud phimosisest ja mõnikord tehakse ümberlõikamine.

Luude luumurrud. Kardiovaskulaarsete tulemuste uuringus 4327 diagnoositud südame-veresoonkonna haiguse või kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsiendil oli luumurdude esinemissagedus 16,3; 16,4 ja 10,8 1000 patsiendiaasta kohta Canagliflozini kasutamise kohta annustes 100 ja 300 mg ning platseebot. Esimese 26 ravinädala jooksul esines luumurdude esinemissageduse tasakaalustamatust.

Teiste canagliflozini uuringute kumulatiivses analüüsis, milles osales ligikaudu 5800 diabeedihaiget üldpopulatsioonist, oli luumurdude esinemissagedus 10,8; 12,0 ja 14,1 1000 patsiendiaasta kohta Canagliflozini kasutamise kohta annustes 100 ja 300 mg ning platseebot.

104 ravinädala jooksul ei mõjutanud kanagliflosiin BMD-d negatiivselt.

Mõju sõidukite ja mehhanismide juhtimisele. Ei ole tõestatud, et canagliflozin võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski peavad patsiendid olema teadlikud hüpoglükeemia riskist Canagliflozin'i puhul insuliinravi või ravimite puhul, mis suurendavad selle sekretsiooni, suurenenud soovimatute reaktsioonide risk, mis on seotud intravaskulaarse mahu vähenemisega (posturaalne pearinglus) ja halvenemine. juhtida sõidukeid ja mehhanisme ebasoovitavate reaktsioonide väljatöötamisel.

Hüpotensioon. Canagliflozin põhjustab intravaskulaarse mahu vähenemist. Pärast canagliflozini alustamist võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon, eriti neerufunktsiooni häirega patsientidel (eGFR 2, soovitatav on neerufunktsiooni sagedasem jälgimine).

Hüperkaleemia. Canagliflozin võib põhjustada hüperkaleemiat. Mõõduka neerufunktsiooni häirega patsiendid, kes kasutavad kaaliumi eritumist mõjutavaid ravimeid, nagu kaaliumi säästvad diureetikumid või RAAS-i mõjutavad ravimid, on suurenenud hüperkaleemia tekkimise riskiga (vt „Kõrvaltoimed”). Neerufunktsiooni häirega patsiendid ja ravimite kasutamisest või muudest meditsiinilistest põhjustest tingitud hüperkaleemia suhtes eelsoodumusega patsiendid vajavad regulaarselt seerumi kaaliumisisalduse jälgimist pärast canagliflozin'i kasutamise alustamist.

Hüpoglükeemia koos insuliini ja insuliini sekretsiooni stimulaatorite kombineeritud kasutamisega. On teada, et insuliin ja insuliini sekretsiooni stimulaatorid põhjustavad hüpoglükeemiat. Canagliflozin võib suurendada hüpoglükeemia riski, kui seda kasutatakse insuliini või insuliini sekretsiooni andjaga (vt „Kõrvaltoimed”). Seetõttu, et vähendada mineraalset riski hüpoglükeemia tekkeks, kui seda kasutatakse koos Canagliflozin'iga, võib osutuda vajalikuks kasutada väiksemaid insuliini või insuliini sekretsiooni suurendavaid annuseid.

Genitaalide seeninfektsioonid. Canagliflozin suurendab suguelundite seeninfektsioonide tekke riski. Patsiendid, kelle anamneesis on suguelundite ja mitte-ümberlõigatud meeste seeninfektsioonid, on kõige rohkem ohustatud (vt „Kõrvaltoimed”). Vajalik on asjakohane kontroll ja ravi.

Ülitundlikkusreaktsioonid. Canagloflozin-ravi korral on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone (näiteks üldine urtikaaria), mõnikord raskeid; need reaktsioonid tekkisid tavaliselt mõne tunni jooksul või mõne päeva jooksul pärast ravi alustamist canagliflozin'iga. Ülitundlikkusreaktsioonide korral on vaja katagliflosiini manustamine katkestada, määrata nende reaktsioonide ilmingud ja sümptomid kuni nende lahutamiseni (vt "Kõrvaltoimed").

Luude luumurrud. Patsientidel, kes said canagliflozini, esines luumurdude tekkimise oht, mis tekkis 12 nädalat pärast ravi alustamist. Enne ravi alustamist tuleks kaaluda luumurdude riski suurenemist põhjustavaid tegureid (vt „Kõrvaltoimed”).

Suurenenud LDL. Kanaglifloziini kasutamisel täheldati annusest sõltuvat LDL taseme tõusu (vt „Kõrvaltoimed”). Pärast kanaglifloziini manustamist on vajalik asjakohane jälgimine ja ravi.