2.5.2.2. Sulfa ravimid

• Tooted

Sulfoonamiidid - antimikroobsed ained, sulfaniilhappe amiidi derivaadid (valge streptotsiid). Nende avastamine kinnitas P. Erlichi ennustust mikroorganismide valikulise hävitamise võimalikkuse suhtes resorptsiooni tekitavate tsütotoksiliste ainetega. Selle rühma esimene ravim, prontosüül (punane streptotsiid), takistas hiirte surma. nakatunud hemolüütilise streptokoki kümnekordse surmava annusega.

30-ndate aastate teisel poolel sulfanilamiidimolekuli alusel sünteesiti palju teisi ühendeid (norsulfasool, etasool, sulfasiin, sulfatsüül jne). Antibiootikumide väljanägemine on vähendanud huvi sulfoonamiidide vastu, kuid nad ei ole kaotanud kliinilist tähtsust, praegu kasutatakse laialdaselt pikaajalist toimet (sulfapüridasiin, sulfeen jne) ja eriti kombineeritud ravimeid (ko-trimoxasooli ja selle analooge, mis sisaldavad lisaks sulfanilamiidile trimetoprimi), on laialdaselt kasutatud. Preparaatidel on lai valik antimikroobseid toimeid (grampositiivsed ja gramnegatiivsed bakterid, klamüüdia, mõned algloomad - malaaria ja toksoplasmoosi põhjused, patogeensed seened - aktinomükeedid jne).

Sulfoonamiidid jagunevad järgmistesse rühmadesse:

2. preparaadid, mis on täielikult seedetraktis imendunud, kuid neerud erituvad aeglaselt (pikatoimelised): sulfametoksüpüridasiin (sulfapiridasiin), sulfamonometoksiin, sulfadimetoksiin, sulfaleen.

Esimest ja teist rühma, mis on seedetraktis hästi imendunud, kasutatakse süsteemsete infektsioonide raviks; kolmandaks - sooltehaiguste raviks (ravimid ei imendu ja toimivad seedetrakti luumenis); neljas on aktuaalne ja viies (kombineeritud preparaadid trimetoprimiga) on efektiivne hingamisteede ja kuseteede infektsioonide, seedetrakti haiguste korral.

Toimemehhanism. Sulfoonamiidid põhjustavad bakteriostaasi. Nad on para-aminobensoehappe (PABA) konkureerivad antagonistid, mis on vajalikud mikroorganismide foolhappe sünteesimiseks: viimane koensüümi vormis (dihüdrofoolne, tetrahüdrofoolhape) osaleb puriini ja pürimidiini aluste moodustamisel, mis tagavad mikroorganismide kasvu ja arengu. Sulfoonamiidid on keemilises struktuuris sarnased PABA-ga ja on seetõttu PABA asemel mikroobse rakuga. Selle tulemusena peatatakse foolhappe süntees. Inimese rakud ei ole võimelised foolhapet sünteesima (see on pärit toidust), mis selgitab nende ravimite antimikroobse toime selektiivsust. Sulfoonamiidid ei mõjuta ise BAB-i moodustavaid baktereid. Mädaniku, vere, paljude PABK-d sisaldavate kudede hävitamise saaduste juuresolekul ei ole ravimid efektiivsed. Biotransformatsiooni tulemusena PABA-d (Novocain, Dicain) moodustavad ravimid on sulfoonamiidide antagonistid.

Kombineeritud ravimid: ko-trimoxasool (Bactrim, biseptool), sulfaat, mis sisaldavad peale sulfanilamiidravimite (sulfametoksasool, sulfamonometoksiin), on trimetoprim, on väga aktiivsed antibakteriaalsed ained. Trimetoprim, mis inhibeerib dihüdrofoolhappe reduktaasi, blokeerib selle ülemineku aktiivsele tetrahüdrofoolhappele. Seega, kombineeritud sulfa ravimite kasutuselevõtuga, ei inhibeerita mitte ainult foolhappe sünteesi, vaid ka selle muundumist aktiivseks koensüümiks (tetrahüdrofolaadiks). Ravimitel on bakteritsiidne toime grampositiivsete ja gramnegatiivsete bakterite suhtes.

Sulfonamiidide peamine manustamisviis on suu kaudu. Peensooles imenduvad nad kiiresti ja täielikult (välja arvatud kaalutud ravimid - ftalasool, ftaasiin, salasosulfanilamiid, mis on ette nähtud soolestiku infektsioonide jaoks), veres seonduvad plasmavalkudega ja seejärel vabastatakse sidemest järk-järgult antimikroobse toimega, antimikroobne toime on vaba murdosa Peaaegu kõik sulfoonamiidid läbivad hästi kudede tõkkeid, sealhulgas hepatohepaatilisi, hematoentsefilisi ja platsentaarseid. Maksa korral nad biotransformeeruvad, osa eritub sapiga (eriti pikatoimeline, seetõttu kasutatakse seda edukalt sapiteede infektsioonide korral).

Sulfoonamiidide biotransformatsiooni peamine tee on atsetüülimine. Atsetüülitud metaboliidid kaotavad antibakteriaalse aktiivsuse, on halvasti lahustuvad, võivad moodustada uriini happelises keskkonnas kristalle, mis kahjustavad või blokeerivad neerukanaleid. Kui kuseteede infektsioonid määravad sulfonamiide, madala atsetüülimisega ja vabaneb uriiniga vabas vormis (urosulfaan, etasool).

Teine biotransformatsiooni rada on glükuronidatsioon. Enamik pikatoimelisi ravimeid (sulfadimetoksiin, sulfaleen) kaotavad oma aktiivsuse glükuroonhappega seondumisel. Moodustunud glükuroniidid on hästi lahustuvad (kristalluuria oht puudub).

Kuid nende varakult määramine on väga ohtlik, sest glükuronüültransferaasi (glükuronidatsiooni katalüsaator) funktsionaalne ebaküpsus viib sulfanilamiidi kogunemiseni veres ja joobes. Sulfonamiidid ja nende biotransformatsiini saadused erituvad peamiselt uriiniga. Kui neeruhaigus eritub aeglasemalt, võib tekkida toksiline toime.

Vaatamata meetme selgesõnalisele selektiivsusele tekitavad sulfa ravimid mitmeid komplikatsioone: allergilisi reaktsioone, parenhümaalsete organite (neerude, maksa), närvisüsteemi, vere ja veret moodustavate organite kahjustusi. Sageli esinev komplikatsioon on kristalluuria sulfoonamiidide ja nende atsetüülitud metaboliitide kristalliseerumise tõttu neerudes, uretites ja kusepõis. Sadestumise korral moodustavad nad liiva, kive, ärritavad neerukudusid, ummistavad kuseteed ja põhjustavad neerukoolikut. Profülaktikaks määrake rikkalik jook, vähendage uriini happesust (uriini leeliseliseks määramiseks tsitraate või naatriumvesinikkarbonaati). 2-3 sulfanilamiididest koosnevate kombinatsioonide kasutamine on väga tõhus (kristalluuria tõenäosus väheneb 2-3 korda).

Vere komplikatsioonid avalduvad tsüanoos, metemoglobineemia, hemolüütiline aneemia, leukopeenia, agranulotsütoos.

Tsüanoos tekib erütrotsüütide karboanhüdraasi blokaadi tagajärjel, mis raskendab süsinikdioksiidi ja hapniku hemoglobiini vabanemist. Peroksidaasi ja katalaasi aktiivsuse inhibeerimine aitab kaasa peroksiidide akumulatsioonile erütrotsüütides ja sellele järgneva hemoglobiini raua (metemoglobiini) oksüdeerumisele. Sulfaemoglobiini sisaldavad punased verelibled kaotavad osmootse stabiilsuse ja on lüüsitud (hemolüütiline aneemia).

Luuüdi puhul võib täheldada sulfoonamiidide mõjul vere moodustavate rakkude kahjustumist, mis viib agranulotsütoosi, aplastilise aneemia tekkeni.

Vere rakuliste elementide moodustumine toimub foolhappe kohustusliku osavõtuga, mida keha toidult saab, või soole saprofüütilise mikroobse taimestiku jäätmena: pikaajalise kasutamisega sulfonamiidid pärsivad soole saprofüütilisi mikroorganisme ja kui toiduga ei ole piisavalt foolhapet, siis võib esineda aplastiline aneemia.

Leukopeenia esinemine on tingitud tsinki sisaldavate ensüümide blokaadist, mis on suurel hulgal leukotsüütides. Tähtis on ka sulfoonamiidide otsene toksiline toime leukotsüütidele kui aniliini derivaatidele.

Sulfonamiidide mõju kesknärvisüsteemile avaldub pearingluse, peavalude, aeglustuvate reaktsioonide, depressiooni vormis. Perifeerse närvisüsteemi kahjustus neuriidi, polüneuritise (hüpovitaminosis B) kujul₁, koliini atsetüülimine).

Sulfoonamiide, eriti baktrimit, ei tohiks rasedatele ette kirjutada, kuna neil ravimitel on teratogeenne toime ja see võib põhjustada loote emakasisest arengut. Imetavad naised ei tohi võtta sulfoonamiide, kuna nad erituvad piima.

Kuigi sulfonamiidide väärtus kliinilises praktikas on hiljuti vähenenud resistentsete tüvede suure arvu tõttu, kasutatakse kombineeritud ravimeid ikka veel laialdaselt: kõrge antibakteriaalne aktiivsus, resistentsus areneb aeglaselt ja väike protsent komplikatsioone. Neid kasutatakse kuseteede ja soolte infektsioonide, hingamisteede haiguste (bronhiit, keskkõrvapõletik, sinusiit) raviks, co-trimoxazole on ette nähtud AIDS-i põdevatele inimestele, kellel on selliste patsientide peamine surmapõhjus.

Paikselt rakendamisel tuleb meeles pidada; et ravimid toimivad ainult puhtas haavas, kuna mäda, nekrootiliste kudede juuresolekul sisaldab veri palju PABA-d, mis inhibeerib sulfonamiidide antibakteriaalset aktiivsust. Seetõttu on vaja haava eelnevalt ravida, loputada vesinikperoksiidiga ja teiste antiseptikumidega ning seejärel rakendada ravimit. Lisaks pärsivad sulfoonamiidid granulatsioonide teket, seega haava paranemise ajal tuleb need asendada teiste kohalike vahenditega.

Sulfoonamiidid: antimikroobne mehhanism

Avaldatud: 05/02/2015
Võtmesõnad: sulfoonamiidid, ravimid, klassifikatsioon, antimikroobne toime.

Esimesed laia spektriga kemoterapeutilised antibakteriaalsed ained olid sulfoonamiidid. Praktikas kasutusele võetud juba 20. sajandi 30-ndatel aastatel osutus see mikroobivastaste ainete rühm väga efektiivseks ning kuigi 70ndatel ja 80ndatel aastatel oli huvi sulfoonamiidide vastu mõnevõrra nõrgenenud, siis tänapäeval omandavad nad taas olulise tähtsuse.

Keemiliselt on see ravimirühm saadud sulfanilamiidist (sulfanüülhappe amiid). Kõige efektiivsemate, kauakestvamate ja vähem toksiliste sulfoonamiidide teke põhineb vesinikuaatomi asendamisel amiidrühmas (-N'H2). Vaba aminorühma (-N⁴H₂) olemasolu para-asendis on antimikroobse toime jaoks kohustuslik. Selles suhtes kasutatakse vesiniku aatomite asendamist N⁴-s väga harva. See on lubatud ainult juhul, kui kehas olev radikaal on eraldatud ja aminorühm vabaneb.

Sulfonamiidide antimikroobse toime ulatus on üsna lai ja hõlmab järgmisi nakkushaiguste patogeene:

Bakterid: patogeensed kookid (grampositiivsed ja gram-negatiivsed); E. coli; düsenteeria patogeenid (shigella); kolera vibrio; gaasi gangreeni (klostridia) patogeenid; siberi katku patogeen; difteeria põhjustaja; katarraalse kopsupõletiku põhjustaja. Klamüüdia: trahhoma patogeenid; ornitooside põhjustaja; põhjustab kroonilist lümfogranulomatoosi. Actinomycetes (seened). Lihtsaim: Toxoplasma; Plasmodia malaaria.

Sulfonamiidide toimemehhanism

Sulfoonamiidide põhiomaduseks on nende keemiline sarnasus para-aminobensoehappega (PABA), mis on teadaolevalt vajalik prokarüootide jaoks, et sünteesida puriini ja pürimidiini aluseid - nukleiinhapete struktuurseid komponente (DNA ja RNA). Prokarüootides sisaldub PABA dihüdrofoolhappe (DGPC) struktuuris, mis sünteesitakse paljude mikroorganismide poolt. Para-aminobensoehappe ja sulfoonamiidide oluline keemiline sarnasus võimaldab viimasel konkureerida PABA-ga substraadiga seondumise eest, häirides mikroorganismide metabolismi.

Seega on sulfoonamiidide toimemehhanismi aluseks konkurentsivastase antagonismi põhimõte, mida võib esitada järgmiselt:

tingitud struktuursele sarnasusele sulfoonamiidid kata mikroobirakus asemel PABA ➞ riku ringlussevõtt PABA ja inhibeerivad konkureerivalt ensüümi digidropteroatsintetazy ➞ rikkumise sünteesi DGFK ➞ moodustumise vähendamiseks tetrahüdrofoolhapet (tetrahüdrofoolhapet) ➞ häireid normaalses sünteesi puriine ja pürimidiinide ➞ sünteesi inhibeerimine nukleiinhapete (DNA ja RNA) ➞ kasvu pärssimise ja mikroorganismide paljunemine (bakteriostaatiline toime).

Sulfoonamiididel on kõrge antimikroobne selektiivsus. See on seletatav asjaoluga, et eukarüootsed rakud ei sisalda dihüdropteroaadi süntetaasi (sulfoonamiidide toimimise substraati) ja kõrvaldavad valmis foolhappe. Viimane siseneb inimkehasse vitamiini vormis toiduga või on sünteesitud normaalse soole mikroflooraga.

Supufanilamiidid resorptsiooni saavutamiseks

Suureks praktiliseks huviks on resorptsiooniks mõeldud sulfoonamiidid. Vaatamata selle rühma suurele hulgale on resorptsiooni tekitavate sulfoonamiidide peamiseks erinevuseks nende farmakokineetika tunnused, mis kajastuvad nende klassifikatsioonis:

Lühitoimelised sulfonamiidid
(ettenähtud 4-6 korda päevas, t½ sulfanilamiid (streptotsid); sulfadimidiin (sulfadimeziin); sulfatiasool (norsulfasool); sulfaetidool (etasool); sulfa karbamiid (urosulfaan); sulfasoksasool.
(ette nähtud 3-4 korda päevas, t½ = 10-24h): sulfadiasiin (sulfasiin); sulfametoksasool; sulfamoksaal. Pikatoimelised sulfonamiidid
(nimetada 1-2 korda päevas, t½ = 24-48 h): sulfapüridasiin; sulfamonometoksiin; sulfadimetoksiini. Super Long Sulfanilamiidid
(nimetada 1 kord päevas, t½> 48 h): sulfametoksüpürasiin (sulfaleen); sulfadoksiin.

Nende sulfoonamiidide toime kestus sõltub nende võimest seonduda plasmavalkudega, metabolismi kiirusest ja eritumisest. Sulfoonamiidide biotransformatsioon toimub maksas ja see seisneb madalmolekulaarsete endogeensete ühendite kinnitamises neljandas para-asendis (-N⁴H2) olevasse aminorühma. Saadud ühenditel puudub antibakteriaalne toime, kuna keemiline afiinsus para-aminobensoehappega kaob.

Lühitoimeliste sulfoonamiidide eripära ja toime keskmine kestus on äädikhappe molekuli lisamine sulfoonamiidide atsetüülimisega N2. Saadud atsetüülitud sulfoonamiidi derivaadid (atsetaadid) on nõrgad happed ja lahustuvad hästi vereplasmas (kuna need on ioniseeritud olekus kergelt leeliselise pH tõttu). Kuid esmase uriini sisenemisel, kui söötmeks on happeline, muutuvad atsetüülitud sulfoonamiidi derivaadid ioniseerimata, vees halvasti lahustuvad ja moodustavad kristallid (kristalluuria), mis sadestuvad. Kristallide sadenemise tõenäosust neerudes võib vähendada suurte koguste vedelike, eriti leeliseliste, kasutamisega (kuna happeline keskkond soodustab sulfoonamiidide ja nende atsetüülitud derivaatide sadestumist).

Erinevate ravimite atsetüülimise aste varieerub. Niisiis, supifarbamiid, mis eritub kiiresti neerude kaudu, asetylureted vähemal määral, tekitades uriinis kõrge antimikroobse kontsentratsiooni, kuid praktiliselt puudub negatiivne mõju neerufunktsioonile, mis määrab selle näidustused - kuseteede infektsioonid (püeliit, püelonefriit, hüdronefroos, tsüstiit) ).

Pika ja ülitugeva toimega sulfanilamiidid konjugeeritakse glükuroonhappega, st nad läbivad glükuronidatsiooni reaktsioonid. See sulfoonamiidide biotransformatsiooni rada ei mõjuta aminorühma ümberpööratud para-asendis (-N⁴H2), mis jääb vabaks. Selle tulemusena säilitavad glükuroniidsulfoonamiidid oma antibakteriaalse aktiivsuse ja on efektiivsed kuseteede nakkushaiguste ravis. Oluline on, et moodustunud glükuroniidid oleksid hästi lahustuvad ja ei sadeneks uriinis. Seetõttu ei ole kristalluuria pikatoimeliste ja pikaajaliste sulfonamiidide puhul tüüpiline.

Kuid biotransformatsiooni protsessis kahandavad need ravimirühmad glükuroonhappe varusid, mis on vajalikud nii eksogeensete kui ka endogeensete ühendite metabolismiks. Eelkõige on glükuroonhape bilirubiini metabolismi vajalik komponent ja selle puudus võib põhjustada kollatõbi. Seetõttu on lastel ja maksahaigustega inimestel vastunäidustatud pikaajalise ja ülitugeva toimega sulfonamiidid. Sulfonamiidide muudeks kõrvaltoimeteks on allergilised reaktsioonid (sügelus, lööve), leukopeenia. Sulfoonamiidide eesmärk on vastunäidustatud vere moodustavate organite rasketel haigustel, allergilistel haigustel, ülitundlikkusel sulfanilamiidi ravimite suhtes, rasedusele (võimalikuks teratogeensele toimele).

Allikad:
1. Loengud farmakoloogias kõrghariduse ja farmaatsiahariduse alal / V.M. Bryukhanov, Ya.F. Zverev, V.V. Lampatov, A.Yu. Zharikov, O.S. Talalaeva - Barnaul: Kirjastus Spektr, 2014.
2. Farmakoloogia koos formulatsiooniga / Gayevy MD, Petrov VI, Gaevaya LM, Davydov VS, - Moskva: ICC märts 2007.

Sulfoonamiidid - ravimite, näidustuste ja allergiate loetelu

Sulfanilamiide ​​hakati võitlema nakkushaiguste vastu isegi enne esimest antibiootikumi penitsilliini. Algset ühendit modifitseerides saadi palju derivaate, millest enamik on kaotanud oma tähtsuse mikroorganismide arenenud resistentsuse tõttu.

Sellele vaatamata kasutatakse mitmesuguste infektsioonide, eriti biseptooli, väliste kreemide ja salvide või silmatilkade Albucid kombineeritud tüübi raviks üsna laialdaselt sulfonamiidrühma moodsaid preparaate. Paljud eelnevalt inimeste haiguste raviks kasutatud ravimid on praegu veterinaarpraktika seisukohalt olulised.

Kas sulfanilamiidid on antibiootikumid või mitte?

Jah, sulfonamiidid on eraldi antibiootikumide rühm, kuigi algselt pärast penitsilliini leiutamist ei klassifitseeritud neid. Pikka aega peeti ainult looduslikke või poolsünteetilisi ühendeid "reaalseteks" ja esimene sulfanilamiid, mis oli sünteesitud kivisöetõrvast ja selle derivaatidest. Kuid hiljem muutus olukord.

Tänapäeval on sulfoonamiidid suur hulk bakteriostaatilisi antibiootikume, mis on aktiivsed paljude nakkuslike ja põletikuliste patogeenide vastu. Varem kasutati antibiootikum-sulfoonamiide ​​sageli erinevates meditsiinivaldkondades. Kuid aja jooksul on enamik neist kaotanud oma tähtsuse mutatsioonide ja bakterite resistentsuse tõttu ning terapeutilistel eesmärkidel kasutatakse nüüd sagedamini kombineeritud vahendeid.

Sulfoonamiidi klassifikatsioon

Väärib märkimist, et sulfa ravimid avastati ja neid hakati kasutama meditsiinilistel eesmärkidel palju varem kui penitsilliin. Mõnede tööstuslike värvainete (eriti prontosüüli või "punase streptotsiidi") terapeutilist toimet näitas 1934. Aastal saksa bakterioloog Gerhard Domagk. Tänu sellele ühendile, mis on aktiivne streptokokkide vastu, paranes ta oma tütre ja sai 1939. aastal Nobeli preemia võitjaks.

Asjaolu, et bakteriostaatiline toime ei ole prontosüülmolekuli värviv osa, kuid aminobenseensulfamiid (tuntud ka kui "valge streptotsiid" ja lihtsaim aine sulfoonamiidi rühmas), avastati 1935. aastal. Selle muutmise tulemusena sünteesiti kõik teised klassi ravimid. millest laialdaselt kasutatakse meditsiinis ja veterinaarias. Sarnaselt antimikroobse toimega spektrile on need farmakokineetilised parameetrid erinevad.

Mõned ravimid imenduvad kiiresti ja levivad, teised imenduvad kauem. Kehas eritumise kestus erineb, mistõttu eristatakse järgmisi sulfoonamiidide liike:

• Lühitoimeline, mille poolväärtusaeg on lühem kui 10 tundi (streptotsid, sulfadimidiin).
• Keskmine kestus, mille T 1 /₂ 10-24 tundi - sulfadiasiin, sulfametoksasool.
• Pikatoimeline (T poolväärtusaeg 1 kuni 2 päeva) - sulfadimetoksiin, sulfamonometoksiin.
• Super pikk - sulfadoksiin, sulfametoksüpüridasiin, sulfaleen, mis on näidatud kauem kui 48 tundi.

Seda klassifikatsiooni kasutatakse suukaudsete ravimite puhul, kuid on olemas sulfanilamiidid, mis ei ole seedetraktist adsorbeerunud (ftalüülsulfatiasool, sulfaguanidiin) ja ka hõbedane sulfadiasiin, mis on ette nähtud üksnes paikseks kasutamiseks.

Sulfonamiidide toimemehhanism

Sulfoonamiidid on esimese klassi AMP laialdaseks kasutamiseks. Viimastel aastatel on sulfoonamiidide kasutamine kliinilises praktikas märkimisväärselt vähenenud, kuna need on tänapäeva antibiootikumide kasutamisel märkimisväärselt halvemad ja väga toksilised. Oluline on asjaolu, et sulfonamiidide pikaajalise kasutamise tõttu on enamik mikroorganisme tekitanud nende suhtes resistentsust.

Toimemehhanism

Sulfoonamiididel on bakteriostaatiline toime. PABA keemiliste analoogidena inhibeerivad nad konkureerivalt bakteriaalset ensüümi, mis vastutab foolhappe prekursori dihüdrofoolhappe sünteesi eest, mis on mikroorganismide aktiivsuse kõige olulisem tegur. Suurtes kogustes PABA-d sisaldavates keskkondades, nagu mäda- või koe lagunemissaadused, on sulfoonamiidide antimikroobne toime oluliselt nõrgenenud.

Mõned paiksed sulfonamiidpreparaadid sisaldavad hõbedat (hõbe sulfadiasiin, hõbe sulfatiasool). Dissotsiatsiooni tagajärjel vabaneb aeglaselt hõbeioonid, avaldades bakteritsiidset toimet (DNA-ga seondumise tõttu), mis ei sõltu PABA kontsentratsioonist manustamiskohas. Seetõttu säilib nende ravimite mõju mädaniku ja nekrootilise koe juuresolekul.

Aktiivsusspekter

Sulfonamiidid olid algselt aktiivsed paljude grampositiivsete (S.aureus, S.pneumoniae jne) ja gramnegatiivsete (gonokokkide, meningokokkide, H.influenzae, E. coli, Proteus spp., Salmonella, Shigella jne) bakterite vastu. Lisaks toimivad nad klamüüdia, nokardii, pneumotsüstide, aktinomütseedide, Plasmodium malaria, Toxoplasma suhtes.

Praegu iseloomustab paljude stafülokokkide, streptokokkide, pneumokokkide, gonokokkide, meningokokkide, enterobakterite tüve omandatud resistentsuse kõrge tase. Enterokokid, Pseudomonas aeruginosa ja enamik anaeroobidest on looduslikult resistentsed.

Hõbedat sisaldavad ravimid on aktiivsed mitmete haavainfektsioonide patogeenide vastu - Staphylococcus spp., P. aeruginosa, E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Candida seened.

Farmakokineetika

Sulfoonamiidid imenduvad seedetraktis hästi (70-100%). Suuremaid kontsentratsioone veres täheldatakse lühikese (sulfadimidiini jne) ja keskmise kestusega (sulfadiasiin, sulfametoksasool) toimete kasutamisel. Pikaajalise (sulfadimetoksiin jne) ja pikaajalise (sulfaleeni, sulfadoksiin) toimeid sisaldavad sulfoonamiidid on suuremal määral seotud vereplasma valkudega.

Need on laialt levinud kudedes ja kehavedelikes, kaasa arvatud pleuraefusioon, peritoneaalsed ja sünoviaalsed vedelikud, kõrvaekstrudaat, kambri niiskus, urogenitaaltrakti kuded. Sulfadiasiin ja sulfadimetoksiin läbivad BBB-d, saavutades seerumi kontsentratsioonid vastavalt 32-65% ja 14-30%. Lasta läbi platsenta ja siseneda rinnapiima.

Metaboliseerub maksas, peamiselt atsetüülimise teel, koos mikrobioloogiliselt inaktiivsete, kuid toksiliste metaboliitidega. Neerude kaudu eritub ligikaudu pool muutumatul kujul, kus eritub leeliseline uriin; väikesed kogused erituvad sapiga. Neerupuudulikkuse korral on sulfonamiidide ja nende metaboliitide kogunemine organismis võimalik, põhjustades toksilise toime tekkimist.

Hõbedat sisaldavate sulfonamiidide kohalikul kasutamisel tekivad suured kohalike toimeainete kontsentratsioonid. Süsteemne imendumine läbi sulfoonamiidi naha kahjustatud (põletatud) pinna võib ulatuda 10%, hõbe - 1%.

Soovimatud reaktsioonid

Süsteemsed ravimid

Allergilised reaktsioonid: palavik, nahalööve, sügelus, Stevens-Johnsoni ja Lyelli sündroomid (sagedamini pikaajaliste ja pikaajaliste sulfoonamiidide kasutamisel).

Hematoloogilised reaktsioonid: leukopeenia, agranulotsütoos, hüpoplastiline aneemia, trombotsütopeenia, pancytopenia.

Maksa: hepatiit, toksiline düstroofia.

KNS: peavalu, pearinglus, letargia, segasus, desorientatsioon, eufooria, hallutsinatsioonid, depressioon.

Seedetrakt: kõhuvalu, anoreksia, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, pseudomembranoosne koliit.

Neerud: kristalluuria, hematuuria, interstitsiaalne nefriit, tubulaarne nekroos. Kristalluuriat põhjustavad sageli halvasti lahustuvad sulfanilamiidid (sulfadiasiin, sulfadimetoksiin, sulfaleen).

Kilpnääre: düsfunktsioon, struuma.

Muu: valgustundlikkus (naha suurenenud tundlikkus päikesevalguse suhtes).

Kohalikud valmistised

Kohalikud reaktsioonid: põletamine, sügelus, valu manustamiskohas (tavaliselt lühiajaline).

Süsteemsed reaktsioonid: allergilised reaktsioonid, lööve, naha punetus, nohu, bronhospasm; leukopeenia (pikaajaline kasutamine suurtel pindadel).

Näidustused

Süsteemsed ravimid

Toksoplasmoos (tavaliselt sulfadiasiin kombinatsioonis pürimetamiiniga).

Klorofiinresistentse P.falciparumi põhjustatud malaaria (koos pürimetamiiniga).

Kohalikud valmistised

Vastunäidustused

Allergilised reaktsioonid sulfaa ravimite, furosemiidi, tiasiiddiureetikumide, karboanhüdraasi inhibiitorite ja sulfonüüluurea derivaatide suhtes.

Seda ei tohi kasutada lastel kuni 2 kuud. Erandiks on kaasasündinud toksoplasmoos, milles sulfonamiide ​​kasutatakse tervislikel põhjustel.

Raske ebanormaalne maksafunktsioon.

Hoiatused

Allergia. See on rist kõigi sulfa narkootikumide vastu. Arvestades keemilise struktuuri sarnasust, ei saa sulfoonamiide ​​kasutada patsientidel, kes on allergilised furosemiidi, tiasiiddiureetikumide, karboanhüdraasi inhibiitorite ja sulfonüüluurea derivaatide suhtes.

Rasedus Kuna sulfoonamiidid läbivad platsenta ja loomkatsetes on ilmnenud nende kahjulik toime lootele, ei ole raseduse ajal soovitatav kasutada seda.

Imetamine. Sulfoonamiidid tungivad rinnapiima ja võivad põhjustada rinnaga toitvatel imikutel tuumoriga, samuti glükoosi-6-fosfaadi dehüdrogenaasi puudulikkusega lastel hemolüütilist aneemiat.

Pediaatria Sulfoonamiidid konkureerivad bilirubiiniga plasmavalkudega seondumisel, suurendades vastsündinutel tuuma kollatõve tekkimise riski. Lisaks sellele, kuna maksaensüümide süsteemid ei ole vastsündinud täielikult moodustunud, võib vaba sulfanilamiidi kõrgenenud kontsentratsioonid veelgi suurendada tuumoriga. Seetõttu on sulfonamiidid vastunäidustatud kuni 2-kuulistele lastele. Erandiks on kaasasündinud toksoplasmoos, milles sulfonamiide ​​kasutatakse tervislikel põhjustel.

Geriaatika Eakatel on suurenenud tõsiste soovimatute nahareaktsioonide, hematopoeetilise depressiooni, trombotsütopeenilise purpura (viimane eriti tiasiiddiureetikumidega kombineeritud) risk. Nõuab ranget kontrolli. Võimaluse korral vältida sulfonamiidide määramist üle 65-aastastele patsientidele.

Neerufunktsiooni kahjustus. Neeru eritumise aeglustumine põhjustab sulfonamiidide ja nende metaboliitide kuhjumist organismis, mis suurendab oluliselt toksilise toime ohtu. Eelkõige võivad nefrotoksilised reaktsioonid süveneda kuni raske interstitsiaalse nefriidi ja neerutorude nekroosi tekkimiseni. Seetõttu ei tohi sulfonamiide ​​kasutada neerupuudulikkuse korral.

Maksafunktsiooni häired. Sulfoonamiidide metabolismi aeglustamine toksilise toime suurenenud riskiga. Mürgise maksa düstroofia võimalik areng. Sulfoonamiidid on raske maksa patoloogia korral vastunäidustatud.

Patoloogilised muutused veres. Hematoloogiliste kõrvaltoimete oht suureneb.

Glükoosi-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkus. Kõrge hemolüütilise aneemia risk.

Porfüüria. Võib-olla porfüüria ägeda rünnaku kujunemine.

Kohalik rakendus. Pikaajalisel kasutamisel või pealekandmisel nahapinnale on vaja kontrollida neerude, maksa ja perifeerse vere pildi funktsiooni.

Ravimi koostoimed

Sulfoonamiidid võivad suurendada kaudsete antikoagulantide (kumariini või indandioni derivaatide), antikonvulsantide (hüdantoiini derivaatide), suukaudsete diabeedivastaste ainete ja metotreksaadi toimet ja / või toksilist toimet, kuna need on asendunud valkudega ja / või nende metabolismi nõrgenemine.

Samaaegsel kasutamisel teiste ravimitega, mis põhjustavad luuüdi depressiooni, hemolüüsi, hepatotoksilist toimet, võib toksiliste toimete oht suureneda.

Sulfonamiididega kombineerituna võib östrogeeni sisaldavate kontratseptiivide toime nõrgeneda ja emaka verejooksu sagedus suureneda.

Samaaegsel kasutamisel võib tsüklosporiin suurendada selle metabolismi, millega kaasneb seerumikontsentratsiooni ja efektiivsuse vähenemine. Samal ajal suureneb nefrotoksilise toime oht.

Ei ole soovitatav kasutada samaaegselt sulfoonamiide ​​ja metenamiini (heksamiini), kuna suureneb risk kristalluuria tekkeks uriini happelises reaktsioonis.

Fenüülbutasoon (butadioon), salitsülaadid ja indometatsiin võivad sulfonamiidid nende plasmavalkudega seostada, suurendades nende kontsentratsiooni veres.

Patsiendi teave

Sulfonamiidravimeid tuleb võtta tühja kõhuga täis klaasi veega; Tarbitava vedeliku kogus (eelistatavalt leeliseline jook) peaks olema piisav, et hoida diureesi vähemalt 1,2 liitri päevas täiskasvanu puhul. Paikselt manustamisel on vaja ka palju jooki.

Jälgige ravikuuri kogu ravikuuri vältel, ärge jätke annust vahele ja võtke seda regulaarselt. Kui te unustate annuse, võtke see nii kiiresti kui võimalik; Ärge võtke, kui on peaaegu aeg võtta järgmine annus; Ärge kahekordistage annust.

Ärge puutuge otsese päikesevalguse kätte ja vältige ultraviolettkiirgust.

Olge peapöörituse korral ettevaatlik.

Hambaharjade, hambahambade ja hambaorkide kasutamisel tuleb olla ettevaatlik; hambakirurgia edasilükkamine.

Konsulteerige arstiga, kui mõne päeva jooksul ei esine paranemist või ilmnevad uued sümptomid.

Ko-trimoxasool

Kombineeritud antimikroobne ravim, mis koosneb 5 osast sulfametoksasoolist (mis on keskmise kestusega sulfanilamiid) ja 1 osa trimetoprimist. Kui see loodi, arvutati see komponentide sünergistliku mõju põhjal. Siiski selgus, et trimetoprimi kombineerimisel sulfametoksasooliga suhtega 1: 5 saab sünergiat saavutada ainult in vitro, samas kui kliinilises kasutuses see praktiliselt ei avaldu. Kaasaegsete kontseptsioonide kohaselt määrab ko-trimoxasooli aktiivsus peamiselt trimetoprimi olemasolu tõttu. Sulfanilamiidi komponent on oluline ainult pneumotsüstilise kopsupõletiku, toksoplasmoosi ja nokardioosi korral ning enamikus kliinilistes olukordades määrab selle esinemine sulfanilamiididele omaste kõrvaltoimete riski.

Toimemehhanism

Sulfametoksasool asendab konkureerivalt PABA ja takistab dihüdrofoolhappe moodustumist. Trimetoprim blokeerib omakorda foolhappe ainevahetuse järgmise etapi, häirides tetrahüdrofoolhappe moodustumist. Ko-trimoxasoolil on bakteritsiidne toime.

Aktiivsusspekter

Ko-trimoxasool on aktiivne paljude grampositiivsete ja gramnegatiivsete aeroobsete mikroorganismide vastu. Stafülokokid on tundlikud (kaasa arvatud mõned metitsilliiniresistentsed tüved), pneumokokkid, mõned streptokokkide tüved. Gramnegatiivsetest kokkidest on kõige tundlikumad meningokokid ja M.catarrhalis.

Ko-trimoxasool toimib mitmesugustes enterobakterites, nagu E. coli, paljud Klebsiella liigid, Citrobacter, Enterobacter, Salmonella, Shigella jt. S.maltophilia, Nocardia ja Pneumocysts.

1998. – 2000. Aastal läbi viidud uuringu kohaselt on Venemaal rohkem kui 60% S.pneumoniae tüvedest, umbes 30% E.coli ja H.influenzae'st, umbes 100% Shigellast resistentsed ko-trimoxasooli suhtes.

Enterokokkidel, Pseudomonas aeruginosal, paljudel gonokokkidel ja anaeroobidel on loomulik resistentsus.

Farmakokineetika

Allaneelamisel imendub seedetraktis hästi. Biosaadavus - 90-100%. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 2-4 tunni jooksul, mis tungib BBB-sse, eriti membraanide põletiku ajal. Ko-trimoxasooli (trimetoprimi ja sulfametoksasooli) komponendid seonduvad plasmavalkudega vastavalt 45% ja 60%. Osaliselt metaboliseerub maksas, eritub peamiselt neerude kaudu muutumatul kujul, väikese koguse - sapiga. Mõlema komponendi keskmine poolväärtusaeg on umbes 10 tundi, neerupuudulikkuse korral on nende kogunemine kehasse võimalik.

Soovimatud reaktsioonid

Seedetrakt: kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, pseudomembranoosne koliit.

Allergilised reaktsioonid: lööve, Stevens-Johnsoni sündroom, Lyelli sündroom.

Hematoloogilised reaktsioonid: neutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia, metemoglobineemia.

Maksa: kolestaatiline hepatiit.

KNS: peavalu, vaimsed häired, aseptiline meningiit (viimane eriti kollagenoosiga patsientidel).

Neerud: kristalluuria, hematuuria, interstitsiaalne nefriit, neeru tubulaarne nekroos.

Metaboolsed häired: struuma, kilpnäärme düsfunktsioon, hüpoglükeemia, hüperkaleemia.

Kohalikud reaktsioonid: tromboflebiit (koos sissejuhatusega).

Näidustused

Soole infektsioonid: shigelloos, salmonelloos, reisijate kõhulahtisus (madala resistentsustasemega piirkondades).

Ühenduses omandatud infektsioonid MEP: äge tsüstiit, krooniline korduv tsüstiit, püelonefriit (piirkondades, kus resistentsus on madal).

S. maltophilia ja B. cepacia põhjustatud infektsioonid.

Pneumocystis pneumoonia (ravi ja ennetamine).

Vastunäidustused

Allergilised reaktsioonid sulfaa ravimite, furosemiidi, tiasiiddiureetikumide, karboanhüdraasi inhibiitorite, sulfonüüluurea preparaatide suhtes.

Seda ei tohi kasutada alla 2 kuu vanustel lastel, välja arvatud HIV-infektsiooniga emadele sündinud lastel.

Raske neerupuudulikkus.

Raske ebanormaalne maksafunktsioon.

Foolhappe puudulikkusega seotud megaloblastne aneemia.

Hoiatused

Allergia. Kui ko-trimoxasooli manustamise ajal ilmneb lööve, tuleb see kohe tühistada, et vältida raskete naha toksiliste-allergiliste reaktsioonide teket. Ko-trimoxasooli ei tohi kasutada patsientidel, kes on allergilised furosemiidi, tiasiiddiureetikumide, karboanhüdraasi inhibiitorite ja sulfonüüluurea derivaatide suhtes.

Rasedus Ko-trimoxasooli kasutamine raseduse ajal (eriti I ja III trimestril) ei ole soovitatav, sest sulfaalkomponent võib põhjustada tuuma kollatõbi ja hemolüütilist aneemiat ning trimetoprim häirib foolhappe metabolismi.

Imetamine. Sulfametoksasool tungib rinnapiima ja võib põhjustada rinnaga toitvatel imikutel tuumoriga, samuti glükoosi-6-fosfaadi dehüdrogenaasi puudulikkusega lastel hemolüütilist aneemiat. Trimetoprim häirib foolhappe metabolismi.

Pediaatria Sulfoonamiidid konkureerivad bilirubiiniga, et seostuda valgete valkudega plasmas, mis suurendab vastsündinute tuumoriga. Lisaks sellele, kuna maksaensüümide süsteemid ei ole vastsündinud täielikult moodustunud, võib vaba sulfametoksasooli kõrgenenud kontsentratsioonid veelgi suurendada tuumoriga. Sellega seoses on sulfonamiidid lastel kuni 2 kuud vastunäidustatud. Ko-trimoxasooli võib siiski kasutada lastel vanuses 4-6 nädalat, kes on sündinud HIV-infektsiooniga emadele.

Geriaatika Vanematel inimestel on suurenenud raskete soovimatute nahareaktsioonide, üldise hematopoeetilise depressiooni, trombotsütopeenilise purpura (viimane eriti tiasiiddiureetikumidega kombineeritud) risk. Neerufunktsiooni kahjustuse korral suureneb hüperkaleemia risk. Nõutav on range kontroll ja võimaluse korral tuleks vältida pikaajalisi ko-trimoxasooli kursusi.

Neerufunktsiooni kahjustus. Neeru eritumise aeglustumine viib ko-trimoxasooli komponentide kogunemisele organismis, mis suurendab toksilise toime ohtu. Ko-trimoxasooli ei tohi kasutada raske neerupuudulikkuse korral (kreatiniini kliirens alla 15 ml / min). Neerukahjustuse korral suureneb hüperkaleemia risk.

Maksafunktsiooni häired. Sulfoonamiidide metabolismi aeglustamine toksilise toime suurenenud riskiga. Mürgise maksa düstroofia võimalik areng.

Kilpnäärme talitlushäired. Kilpnäärme düsfunktsiooni võimaliku ägenemise korral tuleb olla ettevaatlik.

Hüperkaleemia. Ko-trimoxasooli - trimetoprimi komponent võib põhjustada hüperkaleemiat, mille oht on eakatel patsientidel suurenenud, rikkudes neerufunktsiooni, samal ajal kui kaaliumi või kaaliumi säästvate diureetikumide kasutamine. Nendel patsientide rühmadel tuleb jälgida seerumi kaaliumisisaldust ja hüperkaleemia tekkimise korral tuleb co-trimoxasool kaotada.

Patoloogilised muutused veres. Hematoloogiliste kõrvaltoimete oht suureneb.

Glükoosi-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkus. Kõrge hemolüütilise aneemia risk.

Porfüüria. Võib-olla porfüüria ägeda rünnaku kujunemine.

AIDSiga patsiendid. Kõrvaltoimete oht suureneb AIDSi patsientidel märkimisväärselt.

Ravimi koostoimed

Sulfanilamiidi komponent võib suurendada kaudsete antikoagulantide (K-mariini või indandioni derivaatide), antikonvulsantide (hüdantoiini derivaatide), suukaudsete diabeedivastaste ravimite ja metotreksaadi toimet ja / või toksilist toimet, kuna need on asendunud valkudega ja / või nende metabolismi nõrgenemine.

Samaaegsel kasutamisel teiste ravimitega, mis põhjustavad luuüdi depressiooni, hemolüüsi ja hepatotoksilist toimet, võib suureneda vastavate toksiliste toimete tekke oht.

Ko-trimoxasooliga kombineerituna võib suukaudsete kontratseptiivide toime nõrgeneda ja emaka verejooksu esinemissagedus suureneda.

Samaaegsel kasutamisel võib tsüklosporiin suurendada selle metabolismi, millega kaasneb seerumi kontsentratsioonide ja efektiivsuse vähenemine. Samal ajal suureneb nefrotoksilise toime oht.

Fenüülbutasoon, salitsülaadid ja indometatsiin võivad sulfanilamiidi komponendi välja lülitada oma seostest plasmavalkudega, suurendades seeläbi selle kontsentratsiooni veres.

Seda ei tohi kombineerida penitsilliinidega, kuna sulfoonamiidid nõrgendavad nende bakteritsiidset toimet.

Patsiendi teave

Ko-trimoxasooli tuleb võtta tühja kõhuga täis klaasi veega. Vedelate ravimvormide nõuetekohane kasutamine suukaudseks manustamiseks (suspensioon, siirup).

Jälgige rangelt manustamisrežiimi kogu ravikuuri vältel, ärge jätke annust vahele ja võtke seda regulaarselt. Kui te unustate annuse, võtke see nii kiiresti kui võimalik; Ärge võtke, kui on peaaegu aeg võtta järgmine annus; Ärge kahekordistage annust.

Ärge kasutage aegunud või lagunenud tooteid, kuna need võivad olla mürgised.

Kui mõne päeva jooksul ei esine paranemist või kui ilmnevad uued sümptomid, peate konsulteerima oma arstiga.

Ärge võtke mingeid muid ravimeid ilma arstiga konsulteerimata ravi ajal koos trimoxasooliga.

Järgige hoiustamise eeskirju, hoidke lastele kättesaamatus kohas.

Sulfa ravimid

Sulfoonamiidide bakteriostaatilise toime mehhanism on seotud nende konkureeriva antagonismiga para-aminobensoehappe (PABA) suhtes.

PABA sisaldub dihüdrofoolhappe struktuuris, mida sünteesivad paljud mikroorganismid. Tänu keemilisele sarnasusele PABA-ga takistavad sulfoonamiidid selle liitumist dihüdrofoolhappega. Lisaks inhibeerivad nad konkureerivalt dihüdropteroaadi süntetaasi. Dihüdrofoolhappe sünteesi rikkumine vähendab sellest tetrahüdrofoolhappe moodustumist, mis on vajalik puriini ja pürimidiinaluste sünteesiks.

Sulfonamiidide toimespekter on üsna lai:

a) bakterid - patogeensed kookid (grampositiivsed ja gramnegatiivsed), E. coli, düsenteerilised patogeenid, Vibrio cholerae, gaasi gangreeni patogeenid, siberi katku, difteeria, katarraalse kopsupõletiku patogeenid, gripp, katk;

b) klamüüdia - trahhoma, paratrahoma, ornitoos, inguinaalne lümfogranuloom;

d) algloomad - toksoplasmoosi põhjustaja, malaaria plasmodium.

Kemoteraapia põhimõtete rikkumise korral tekivad resistentsed mikroobide tüved. Resistentsuse põhjused: mikroobid toodavad rohkem PABA-d, arendades valgu sünteesi möödaviigu. On vaja arvesse võtta, et mõnedel ravimitel, mille molekul sisaldab jääki PABK (näiteks novokaiin), võib olla väljendunud antisulfanilamiidi toime,

Sulfoonamiidi klassifikatsioon

1. Sulfonamiidid, mis on seedetraktist halvasti imendunud ja kehast aeglaselt vabanevad (peamiselt soolestikus):

Sulgin - kasutatakse düsenteeria, koliidi, enterokoliidi, düsenteeriaplaatide, kõhutüüfide, sooleoperatsioonide ettevalmistamiseks.

Ftalasool - jagatakse norsulfasooliks ja ftaalhappeks. Tähised on samad. Vähem toksiline kui sulgin.

2. seedetraktist hästi imenduvad sulfoonamiidid:

Norsulfasool mõjutab peamiselt hemolüütilist streptokokki, pneumokoki, gonokokke, stafülokokke, E. coli. See tungib aju ja kopsudesse. Seda kasutatakse bronhopulmonaarsete infektsioonide, meningiidi, stafülokokkide ja streptokokkide sepsise puhul. Põhjustab kristalluuriat.

Sulfadimetoksin (madribon) - tungib halvasti BBB kaudu teistesse elunditesse ja kuded tungivad hästi. See eritub neerude kaudu lahustuvate glükuroniididena, mistõttu praktiliselt ei põhjusta kristalluuriat.

SULFANILAMIIDI KASUTAMISE ÜLDISED PÕHIMÕTTED

1. Varane ravi.

2. Ravi kestus on vähemalt 7 päeva.

3. Ravimi suured annused.

Esimesel ravipäeval anda maksimaalsed ühekordsed ja päevased annused küllastamiseks. Lühitoimeliste sulfonamiidide puhul on suurim ühekordne annus 2,0; iga päev 7,0; vastuvõtu sagedus on 4-6 korda. Järgmistel ravipäevadel vähendatakse päevaannust 1,0 võrra päevas. Kursuse annus 30,0.

Narkootikumide pikaajalised toimed: esimesel päeval määrake 2,0 kord ja järgnevatel päevadel 0,5 kuni 1,0 kord. Kursuse annus kuni 10,0.

4. Kristalluuria vältimiseks on vajalik leeliseline jook (3 liitrit vedelikku päevas).

5. Sulfanilamiidid põhjustavad soolestikus saprofüütiliste bakterite pärssimist, sünteesides B-vitamiine, mistõttu on vaja määrata B-vitamiinide keskmised annused.

6. Enne ravi ja selle ajal vereanalüüsi läbiviimiseks.

7. Enne ravimi väljakirjutamist selgitage välja patsiendi taluvus.

sulfonamiidid

Sulfoonamiidid on sulfanüülhappe amiidi (para-aminobenseensulfamiidide) derivaadid, para-aminobensoehappe (PABA) struktuurne analoog (joonis 18.2). PABK on substraat nukleiinhapete sünteesiks mikroobirakkudes. Selle struktuurse sarnasuse tõttu rikuvad sulfoonamiidid paljude mikroorganismide nukleiinhapete sünteesi, mis tagab nende ravimite antimikroobse toime. Sulfoonamiidid olid esimesed kemoterapeutilised antimikroobsed ained, mis olid süsteemseks kasutamiseks laia toimespektriga: mõnede teadlaste kujutisliku väljenduse kohaselt muutusid sulfonamiidid "esimesteks ravimiteks, mis muutsid ravimit", vähendasid oluliselt paljude infektsioonide haigestumust ja suremust. Paljudes mikroorganismides, mis on varem tundlikud sulfoonamiidide toimele, on välja töötatud pikaajaline, üle 70 aasta pikkune kliiniline kasutamine, resistentsus nende antimikroobikumide suhtes. See vähendas sulfoonamiidide kliinilist tähtsust, piiras nende kasutamist peamiselt kuseteede infektsioonidega. 1970. aastate keskpaigast alates hakkasid mõned sulfonamiidid kasutama bensüülpürimidiinidega kombineeritud preparaatidena, mis samuti häirivad nukleiinhapete sünteesi, eriti trimetoprimiga. See kombinatsioon on sünergiline ja laiendab kombineeritud ravimite toime ulatust ja näidustusi.

Joonis fig. 18.2. Sulfonamiidide keemiline struktuur

Ajalooline taust. 1932. aastal sünteesisid saksa teadlased Farbenindustry mures, Joseph Klarer ja Fritz Mitch, punast värvi streptozooni või punast streptotsiidi, mis hiljem patenteeriti nimetuse prontosil all. Bayeri farmaatsiaprojekti laboratooriumit juhtis tuntud Saksa mikrobioloog Domagk (1895–1964) avastas, et see värvus päästis hiired 10-kordse surmava annuse hemolüütilise streptokoki ja teiste nakkuste patogeenide poolt. Leiti, et in vitro prontosilil ei olnud mingit mõju bakteritele, kuid pärast hiirte organismi sisenemist olid nad kaitstud vältimatu surma eest. Seejärel leiti selle vastuolu kohta selgitus - prontosil kehas jaguneb sulfonamiidide moodustamiseks.

Prontosilu teadlase esimene kliiniline uuring viidi läbi oma lapsega. Domagki tütar, Hildegard, vigastas sõrme ja tekkis sel ajal vältimatu surmaga lõppev sepsis. Meeleheitel oli Domagk sunnitud oma tütre veel registreerimata sissetungi andma, aidates kiiresti kaasa tüdruku taastumisele. Domacc, vägivaldne antimikroobne toime, teatati 1935. aasta artiklis Deutsche Medizinische Wochenschrift'i ajakirjas "Panus bakteriaalsete infektsioonide kemoteraapiasse". G. Domagka avastamist tunnustas maailma teadusringkond. 1939. aastal anti teadlasele Nobeli füsioloogia ja meditsiini auhind prontosiili antibakteriaalse toime avastamise eest, kuid Hitleri korraldusega keelati Saksa kodanikel Nobeli auhindu saada. Domagk arreteeriti, veetis aega Gestapos ja oli sunnitud Nobeli preemiast loobuma. Domagk sai Nobeli preemia laureaadi medali ja diplomi ainult 1947. aastal ilma rahalise tasuta, mis reeglite kohaselt tagastati boonusfondi reservi.

Sulfa ravimite klassifitseerimine vastavalt farmakokineetilistele omadustele:

1. Sulfonamiidid resorptsiooni saavutamiseks, mis imenduvad seedetraktis hästi.

1.1. Lühitoimeline (poolväärtusaeg vähem kui 6:00) - sulfanilamiid (streptotsiid või valge streptotsid) sulfadimidiin (sulfadimeziin).

1.2. Keskmise toime kestusega sulfonamiidid (poolväärtusaeg on lühem kui 10:00): sulfametoksasool, osa kombineeritud ravimi ko-trimoxasoolist.

1.3. Pikaajaline toime (eliminatsiooni poolväärtusaeg 24... 28 tundi) - Sulfadimetoksiin.

1.4. Suurenenud toime (eliminatsiooni poolväärtusaeg rohkem kui 48 h) - sulfaat.

2. Sulfoonamiidid, mis imenduvad halvasti ja toimivad sooles: ftalasool.

3. Sulfoonamiidid paikseks kasutamiseks: sulfatsetamiid (sulfatsüülnaatrium), hõbe-sulfasiin (sulfargiin), hõbe sulfadiasiin (dermaziin).

Gerhard Johannes Paul Domagk

Gerhard Johannes Paul Domagk (1895-1964 lk.)

4. Sulfoonamiidide kombineeritud preparaadid.

4.1. Salitsüülhappega: salasosulfapüridiin (sulfasalasiin), sa lazodimethoksin.

4.2. Trimetoprim: biseptool (ko-trimoxasool, baktrim).

Sulfonamiidide farmakokineetika. Sulfoonamiidid imenduvad seedekanalis hästi, samas kui pikatoimelised sulfonamiidid on aeglasemad kui lühiajalised. Nad tekitavad veres kõrgeid ravimi kontsentratsioone, 20 kuni 90% sulfoonamiididest seondub plasmavalkudega. Samas eemaldavad sulfoonamiidid teised ained valkudest, eriti bilirubiinist, mistõttu neid ravimeid ei ole ette nähtud hüperbilirubineemiaks. Laialt levinud kudedes ja kehavedelikes, sealhulgas CSF-is (välja arvatud sulfadimetoksiin). Sulfoonamiidide bakteriostaatilised kontsentratsioonid tekivad kopsudes, maksas, neerudes, pleura, ascitic, sünoviaalvedelikes ja sapis. Toime kestuse määrab ka ravimi reabsorptsiooni intensiivsus neerudes: sulfadimetoksiin imendub uuesti üle 90%, sulfeenile on iseloomulik reabsorptsiooni kõrge tase.

Sulfoonamiidid metaboliseeritakse peamiselt maksas atsetüülimise või glükuronidatsiooni teel. Atsetüülitud sulfoonamiidid on vees halvasti lahustuvad, nii et kui nad neerude kaudu eemaldatakse, eriti happelise uriini juuresolekul, moodustavad nad kristallid. Sulfoonamiidide kontsentreerumise vältimiseks ja lahustuvuse suurendamiseks on vaja luua leeliseline uriinireaktsioon, määrates patsientidele bikarbonaadi mineraalvesi (leeliseline jook). Sulfoonamiididega töötlemisel on ebapraktiline töödelda happelisi toite (happelised puuviljad ja köögiviljad, mahlad).

Sulfonamiidid elimineeritakse neerude kaudu. Tavaliselt uriinis on ravimite kontsentratsioon 10-20 korda kõrgem kui veres. Neerude eritumise funktsiooni rikkumise korral tuleb sulfoonamiidide annust vähendada ja neerupuudulikkuse korral on sulfonamiidid vastunäidustatud.

Farmakoloogilised sulfa ravimid.

Sulfoonamiididel on bakteriostaatiline toime mikroorganismidele.

Sulfonamiidide spekter:

1. Bakterid - grampositiivsed kookid (streptokokid) ja gramnegatiivsed kookid (meningokokid), E. coli, shigella, Vibrio kolera, klostridia, siberi katku, difteeria.

2. Klamüüdia - trahhoma ja ornitoosi patogeenid, nocardia, pneumocystis.

3. Actinomycetes (parakoccidioidid).

4. Kõige lihtsam - toksoplasmoosi ja malaaria patogeenid.

Hõbedat sisaldavad preparaadid on hõbe-sulfasiin (sulfargiin), hõbe-sulfadiasiin (dermaziin), mis on aktiivsed paljude haavainfektsioonide patogeenide vastu.

Sulfonamiidide toimemehhanism on konkurentsivõimelise antagonismi tüüpiline näide. Sulfonamiidid viiakse bakterirakkudesse samade transportijate poolt, kes kannavad PABA-d, mis seega vähendab PABA vabade kandjate arvu. Tulevikus konkureerivad sulfoonamiidid PABA-ga ensüümi dihüdropteroaat-süntetaasi aktiivse saidi suhtes, reageerivad dihüdropiinhappe moodustumisele, moodustades foolhappe mittefunktsionaalsed analoogid. Blokeeritud puriinide ja pürimidiinide edasine süntees ning bakterite kasv ja paljunemine (joonis 18.3). Tulenevalt asjaolust, et makroorganismi rakkudes ei toimu foolhappe sünteesi, vaid ainult dihüdrofoolhappe kasutamine, ei mõjuta preparaadid puriinide ja pürimidiinide moodustumist patsiendi kehas.

Joonis fig. 18.3. Antimikroobsete sünteetiliste kemoterapeutikumide toimemehhanismid

Enamike mikroorganismide retseptorite ja ensüümide afiinsus sulfaat-nilamidivile on vähem afiinne PABA suhtes, seega on mikroobide kasvu pärssimiseks vajalik oluliselt suurem sulfanilamiidide kontsentratsioon kui PABA. Sulfonamiidide ravimisel ravikuuri alguses on vaja rakendada ravimite šoki (laadimise) annuseid ja seejärel säilitada pidevalt kõrgeid ravimikontsentratsioone (ratsionaalse sulfanellamidoteraapia põhimõte).

Sulfonamiidide antimikroobset toimet inhibeerivad ravimid, mis on keemiliselt deriveeritud PABA-st (näiteks novokaiin, novotsainamiid). Ravimite farmakoloogiline toime väheneb ka põletiku, sõnniku ja koe hävimise juures, kuna PABA sisaldus on kõrge.

Näited sulfonamiidide kasutamiseks.

I. resorptiivsete sulfonamiidide allaneelamine:

1.1. Kuseteede ja sapiteede infektsioonide ravi.

1.2. Meningokoki nakkuse ennetamine.

1.3. Nocardia põhjustatud infektsioonide ravi.

1.4. Parakoccidioidomükoosiga.

1.5. Toksoplasmoosi ja malaaria ravi.

1.6. Trakoom ja ornitoos.

1.7. Katku ennetamine.

Ii. Kohalik rakendus:

2.1. Bakteriaalse konjunktiviidi raviks trakoomide adjuvantravi korral, samuti nende ennetamiseks, kaasa arvatud gonorröaalse blefariidi (sapiteede) ennetamiseks vastsündinutel, kasutatakse 30% või 20% lahuseid ja 30% silma salve sulfatsetamiidi (naatriumsulfatsüül).

2.2. Sulfoonamiidide hõbedasoolasid kasutatakse paikselt salvide, põletuste kreemide, troofiliste haavandite ja kõhukinnisuste kujul.

Sulfonamiidide kõrvaltoimed.

1. Allergilised reaktsioonid - sagedased tüsistused, eriti sagedased nahalööbed, mõnikord palavik. Harva - ohtlikumad mõjud, eriti Stevens-Johnsoni sündroom (kõrge suremusega erüteem multiforme), toksiline epidermaalne nekrolüüs (Lyelli sündroom) - kõigi naha kihtide nekroos koos nende eraldumisega, siseorganite kahjustumine ja sagedased (25%) surmaga lõppevad tagajärjed.

2. kristalluuria neerutorukahjustusega ja neerukoolikute sümptomitega.

3. Vererakkude kahjustus (hematopoeesi kahjustus) - leukopeenia, agranulotsütoos, aplastiline ja hemolüütiline aneemia (viimane areneb koos glükoosi-6-fosfaatdehüdrogenaasi kaasasündinud puudulikkusega). Sulfonamiidide võtmisel on vaja kontrollida verepilti.

4. Bilirubiini entsefalopaatia - hüperbilirubineemia vastsündinutel.

6. Valgustundlikud reaktsioonid.

Sulfonamiidide kombineeritud preparaadid teiste ravimitega Sulfoonamiidide kombinatsioon bensüülpürimidiini derivaatidega Bensüülpürimidiinid - trimetoprim ja pürimetamiin - rikuvad nukleiinhapete sünteesi järgmist etappi. Nad blokeerivad dihüdrofolaadi reduktaasi, mis rikub valkude edasist sünteesi ja metabolismi. Inimese analoogne ensüüm on nende ainete suhtes resistentne. Bensüülpürimidiinidel on suurem lipofiilsus ja nad on paremini jaotunud keha kudedes kui sulfoonamiidid, seega kombineeritud preparaadis on 5 osa sulfanilamiide ​​1 osa trimetoprimi kohta ja 20 osa pürimetamiini - 20 osa sulfanilamiide.

Trimetopriim on nõrk alus ja kontsentraadid eesnäärme- ja vaginaalsetes vedelikes, mis on happelised, mis võimaldab neil näidata suuremat antibakteriaalset aktiivsust kui teistel antimikroobsetel ainetel.

Enamik mikroorganisme on tundlikud kõrge trimetoprimi kontsentratsiooni suhtes uriinis (100 mg suukaudselt iga 12 tunni järel). Ravimit võib kasutada monoteraapia vahendina ägedate kuseteede infektsioonide juuresolekul.

Üksikud mikroorganismid võivad olla resistentsed bensüülpürimidiiniumile, näiteks mõned soolestiku bakterid, Haemophilus ja teised.

Kõrvaltoimed Bensüülpürimidiinid, nagu ka muud antifolaadi ravimid, mis põhjustavad foolhappe puudulikkusega seotud kõrvaltoimeid, on megaloblastne aneemia, leukopeenia, agranulotsütoos. Bensüülpürimidinidi vastumürk on foolhape, mis tuleb patsientidele määrata pärast bensüülpürimidiini kasutamist, et vältida viimaste toksilist toimet vereloome süsteemi rakkudele. Trimetoprimi suured annused põhjustavad hüperkaleemiat.

Kombineeritud ravimid toimivad samaaegselt kahe nukleiinhappe sünteesi ensüümiga ja neil on suurem spektri ja bakteritsiidne toime.

Sulfoonamiidide kombinatsioon trimetoprimi - ko-trimoxasooliga (biseptool, bac der). See sisaldab sulfanilamiidi, mille keskmine kestus on sulfametoksasool ja trimetoprim.

Näidustused. Biseptool on pneumoonia, toksoplasmoosi raviks valitud ravim; shigelloosi enteriit; ampitsilliini- ja kloramfenikooliresistentsed salmonelloosi infektsioonid; keskkõrvapõletik; keerulised alumiste ja ülemise kuseteede infektsioonid; prostatiit, listerioos, chancroid, melioidoos. See on Staphylococcus aureus'e põhjustatud infektsioonide ravis teise rea ravim. Ravim on ette nähtud 2 tabletti kaks korda päevas iga 12 tunni järel. Sellised annused võivad olla piisavad krooniliste kuseteede infektsioonide pikaajaliseks inhibeerimiseks. Korduvate (korduvate) kuseteede infektsioonide (eriti naiste puhul postkoitaalse infektsiooni ärahoidmiseks) kemoprofülaktikaks võib kasutada 1 tabletti 2 korda nädalas mitu kuud.

Sulfoonamiidide kombinatsioon pürimetamiin-sulfasalasiiniga (salasosulfupüridiin) laguneb 5-aminosalitsüülhappeks ja sulfapüridiiniks (sulfanilamiid imendub soolest aeglaselt). Ravim laguneb soolestikus salitsüülhappeks, millel on põletikuvastane toime, ja vastavad sulfanilamidüürid ning rühm mitteaktiivseid teadlasi ja mitteaktiivseid inimesi ning rühma mitteaktiivseid inimesi ja rühma mitteaktiivseid inimesi ning rühma mitteaktiivseid inimesi ja rühma mitteaktiivseid inimesi ning rühma mitteaktiivseid inimesi ja rühma mitteaktiivseid inimesi ja erinevaid inimesi, kes seda vajavad. sooled (haavandiline koliit, Crohni tõbi). Vastasel juhul on salitsüülhapet raske seedetraktile manustada ilma mao limaskesta kahjustamata.

Näidustused. Mõõduka raskusega haavandiline koliit, kroonilised põletikulised soolehaigused (haavandiline koliit, Crohni tõbi (granulomatoosne koliit) jne).

Sulfanilisporidneenid. sulfonid

Sulfoonid on peamised lepra (lepra) raviks kasutatavad ravimid. Selles haiguses on samuti efektiivsed rifamütsiini rühma ja tuberkuloosivastased antibiootikumid, mida kasutatakse koos sulfooniga.

neile võetakse ravim suu kaudu. Diafenüülsulfoonil on bakteriostaatiline toime. Paljude aastate jooksul on seda kasutatud kõigi pidalitõve vormide raviks, kuid selle ebaregulaarne ja ebapiisav kasutamine (mototeraapia) on viinud nii primaarse kui ka sekundaarse resistentsuse tekkeni. Diafenüülsulfooni kasutatakse ka herpetiformi dermatiidi raviks ja Pneumocystis pneumoonia ennetamiseks.

Dapsone põhjustab allergilisi reaktsioone, nagu nodulaarne lepra erüteem.