Insuliinid

• Diagnostika

MD, prof. Lobanova E.G., Ph.D. Chekalina N.D.

Insuliin (ladina keeles. Insula-saar) on valk-peptiidhormoon, mida toodavad Langerhani pankrease saarekeste β-rakud. Füsioloogilistes tingimustes moodustub β-rakkude insuliin preproinsuliinist, ühe ahelaga prekursorvalgust, mis koosneb 110 aminohappejäägist. Pärast seda, kui kare endoplasmaatiline retiikulum kantakse läbi membraani, lõhustatakse 24 aminohappe signaalpeptiid preproinsuliinist ja moodustub proinsuliin. Golgi seadmes olev proinsuliini pikk ahel on pakendatud graanulitesse, kus hüdrolüüsi tulemusena eraldatakse neli peamist aminohappejääki insuliini ja C-terminaalse peptiidi moodustamiseks (C-peptiidi füsioloogiline funktsioon on teadmata).

Insuliini molekul koosneb kahest polüpeptiidahelast. Üks neist sisaldab 21 aminohappejääki (ahel A), teist - 30 aminohappejääki (ahel B). Ketid on ühendatud kahe disulfiidsilda abil. Kolmas disulfiidsild moodustub ahela A sees. Insuliinimolekuli molekulmass on umbes 5700. Insuliini aminohappejärjestust peetakse konservatiivseks. Enamikul liikidel on üks insuliinigeen, mis kodeerib ühte valku. Erandiks on rotid ja hiired (neil on kaks insuliini geeni), nad toodavad kahte insuliini, mis erinevad B-ahela kahest aminohappejäägist.

Insuliini esmane struktuur mitmesugustes bioloogilistes liikides, sh. erinevates imetajates. Iniminsuliini struktuurile kõige lähemal on seainsuliin, mis erineb inimese poolest aminohappega (aminohappe jäägi asemel treoniini asemel on see B-ahela alaniinijäägiga). Veiste insuliin erineb inimese kolmest aminohappejäägist.

Ajalooline taust. 1921. aastal ekstraheeriti Toronto ülikoolis John J. R. McLeodi laboris töötavad Frederick G. Banting ja Charles G. Best välja pankrease ekstrakt (nagu hiljem osutus amorfseks insuliiniks), mis vähendas koertel veresuhkru taset. eksperimentaalse diabeediga. 1922. aastal süstiti esimese patsiendi, 14-aastase Leonard Thompsoni, kellel oli diabeet, pankrease ekstrakt, mis päästis tema elu. 1923. aastal töötas James B. Collip välja kõhunäärmest ekstraheeritud ekstrakti puhastamise meetodi, mis võimaldas hiljem valmistada sigade ja veiste kõhunäärmetest aktiivseid ekstrakte, mis annavad reprodutseeritavad tulemused. 1923. aastal anti Bantingile ja McLeodile Nobeli füsioloogia ja meditsiini preemia insuliini avastamise eest. 1926. aastal said J. Abel ja V. Du-Vigno insuliini kristallilisel kujul. 1939. aastal kiitis insuliini esmalt heaks FDA (Food and Drug Administration). Frederick Sanger dekodeeris täielikult insuliini aminohappejärjestuse (1949–1954), 1958. aastal anti Sangerile auhind Nobeli preemia eest valkude, eriti insuliini struktuuri dešifreerimisel. 1963. aastal sünteesiti kunstlik insuliin. FDA kiitis esimese rekombinantse iniminsuliini heaks 1982. aastal. FDA kiitis 1996. aastal heaks analoogi ultraheli toimiva insuliiniga (lisproinsuliin).

Toimemehhanism. Insuliini mõju rakendamisel mängib juhtivat rolli selle interaktsioon spetsiifiliste retseptoritega, mis paiknevad raku plasmamembraanil, ja insuliiniretseptori kompleksi moodustumine. Kombinatsioonis insuliiniretseptoriga siseneb insuliin rakku, kus see mõjutab rakuvalkude fosforüülimist ja vallandab mitmeid rakusiseseid reaktsioone.

Imetajatel leidub peaaegu kõigis rakkudes insuliiniretseptoreid nii klassikalistel insuliini sihtrakkudel (hepatotsüütidel, müotsüütidel, lipotsüütidel) kui ka vererakkudel, aju- ja suguelunditel. Erinevate rakkude retseptorite arv on 40 (erütrotsüütid) kuni 300 tuhat (hepatotsüüdid ja lipotsüüdid). Insuliiniretseptor sünteesitakse pidevalt ja laguneb, selle poolestusaeg on 7-12 tundi.

Insuliiniretseptor on suur transmembraanne glükoproteiin, mis koosneb kahest a-subühikust molekulmassiga 135 kDa (igaüks sisaldab 719 või 731 aminohappejääki sõltuvalt mRNA splaissimisest) ja kahest β-subühikust molekulmassiga 95 kDa (620 aminohappejääki). Subühikud on omavahel ühendatud disulfiidsidemetega ja moodustavad heterotetrameerilise struktuuri β-a-α-β. Alfaühikud paiknevad rakuväliselt ja sisaldavad insuliini siduvaid saite, mis on retseptori äratundmise osa. Beetaüksused moodustavad transmembraanse domeeni, omavad türosiinkinaasi aktiivsust ja täidavad signaali konversiooni funktsiooni. Insuliini seondumine insuliiniretseptori a-subühikuga põhjustab β-subühikute türosiinkinaasi aktiivsuse stimuleerimist oma türosiinijääkide autofosforüülimise teel, a, P-heterodimeeride agregatsioon ja hormoon-retseptorite komplekside kiire internaliseerumine. Aktiveeritud insuliiniretseptor alustab biokeemiliste reaktsioonide kaskaadi, sh. teiste rakkude fosforüülimine. Esimene neist reaktsioonidest on nelja valgu, nimelt insuliiniretseptori substraadi (insuliiniretseptori substraat), IRS-1, IRS-2, IRS-3 ja IRS-4 fosforüülimine.

Insuliini farmakoloogilised toimed. Insuliin mõjutab peaaegu kõiki elundeid ja kudesid. Siiski on selle peamised sihtmärgid maks, lihas ja rasvkoes.

Endogeenne insuliin on süsivesikute metabolismi kõige olulisem regulaator, eksogeenne insuliin on spetsiifiline suhkrut vähendav aine. Insuliini mõju süsivesikute metabolismile on tingitud asjaolust, et see suurendab glükoosi transporti läbi rakumembraani ja selle kasutamist kudedes, aitab kaasa glükoosi muundumisele glükogeeniks maksas. Lisaks inhibeerib insuliin glükoosi endogeenset tootmist, pärssides glükogenolüüsi (glükogeeni lagunemine glükoosiks) ja glükoneogeneesi (glükoosi sünteesimine mitte-süsivesikute allikatest - näiteks aminohapetest, rasvhapetest). Lisaks hüpoglükeemilisele toimele on insuliinil mitmeid muid toimeid.

Insuliini mõju rasva ainevahetusele avaldub lipolüüsi pärssimises, mis viib vabade rasvhapete voolu vähenemiseni vereringesse. Insuliin väldib ketoonkehade moodustumist organismis. Insuliin suurendab rasvhapete sünteesi ja nende järgnevat esterdamist.

Insuliin osaleb valkude metabolismis: see suurendab aminohapete transporti kogu rakumembraanis, stimuleerib peptiidide sünteesi, vähendab valkude tarbimist kudedes ja pärsib aminohapete muundumist ketohapeteks.

Insuliini toimega kaasneb mitmete ensüümide aktiveerimine või pärssimine: glükogeeni süntetaas, püruvaadi dehüdrogenaas, heksokinaas stimuleeritakse, lipaasid (ja rasvkoe lipiidide ja lipoproteiini lipaasi hüdrolüüsimine, mis vähendavad seerumi hägusust pärast rasvaste toiduainete allaneelamist) on inhibeeritud.

Pankrease biosünteesi ja insuliini sekretsiooni füsioloogilises regulatsioonis on glükoosi kontsentratsioon veres oluline: selle sisalduse suurenemisega suureneb insuliini sekretsioon ja väheneb see aeglustudes. Lisaks glükoosile mõjutab insuliini sekretsiooni elektrolüüdid (eriti Ca2 + ioonid), aminohapped (sh leutsiin ja arginiin), glükagoon, somatostatiin.

Farmakokineetika. Insuliinipreparaate süstitakse s / c, intramuskulaarselt või intravenoosselt (manustatakse ainult lühikese toimega insuliinid ja ainult diabeetilise prekoomi ja kooma puhul). Insuliinisuspensioonides ei ole võimalik sisestada. Alates sellest ajast peab insuliini temperatuur olema toatemperatuuril külm insuliin imendub aeglasemalt. Kliinilises praktikas on optimaalne viis insuliinravi pidevaks kasutamiseks.

Imendumise täielikkus ja insuliini toime algus sõltuvad süstekohast (tavaliselt süstitakse insuliini kõhu, reide, tuharate, õlavarre), annusesse (süstitud insuliini maht), insuliini kontsentratsioon preparaadis jne.

Insuliini imendumise kiirus süstekohast sõltub mitmetest teguritest, nagu insuliin, süstekoht, lokaalne vere voolukiirus, lokaalne lihasaktiivsus, süstitud insuliini kogus (mitte rohkem kui 12–16 U ravimit soovitatakse süstida ühte kohta). Kõige kiiremini siseneb insuliin eesmise kõhu seina nahaalusest koest veres, aeglasemalt õlast, reie esipinnast ja isegi aeglasemalt subcapularis'est ja tuharadest. See on tingitud loetletud piirkondade nahaaluse rasvkoe vaskularisatsiooni astmest. Insuliini tegevusprofiil sõltub märkimisväärselt kõikidest inimestest ja samast isikust.

Veres seondub insuliin alfa- ja beeta-globuliinidega, tavaliselt 5–25%, kuid seerumi antikehade ilmnemise tõttu võib seondumine suureneda ravi ajal (eksogeense insuliini vastaste antikehade teke põhjustab insuliiniresistentsust; tänapäevaste kõrgelt puhastatud preparaatide kasutamisel esineb insuliiniresistentsus harva ). T_1/2 vähem kui 10 min. Enamik vereringesse vabanenud insuliini läbib maksa ja neerude proteolüütilise lagunemise. See eritub kiiresti neerude kaudu (60%) ja maksas (40%); vähem kui 1,5% eritub uriiniga muutumatul kujul.

Praegu kasutatavad insuliinipreparaadid erinevad mitmel viisil, sealhulgas päritolu allika, toime kestuse, lahuse pH (happeline ja neutraalne), säilitusainete (fenool, kresool, fenoolkresool, metüülparabeen), insuliinikontsentratsiooni - 40, 80, 100, 200, 500 U / ml juuresolekul.

Klassifikatsioon. Insuliinid klassifitseeritakse tavaliselt päritolu järgi (veised, sea, inimene, iniminsuliini analoogid) ja toime kestus.

Sõltuvalt tootmisallikatest eristatakse loomset päritolu insuliini (peamiselt sealihasiseseid preparaate), poolsünteetilisi iniminsuliinipreparaate (saadud sealihas insuliinist ensümaatilise transformatsiooni teel), inim-insuliini preparaate (geenitehnoloogia abil toodetud DNA-rekombinants).

Meditsiinilisel otstarbel saadi insuliin varem peamiselt veiste kõhunäärmest, seejärel sigade kõhunäärmetest, arvestades, et seainsuliin on iniminsuliinile lähemal. Kuna veiste insuliin, mis erineb inimese kolmest aminohappest, põhjustab sageli allergilisi reaktsioone, siis täna seda praktiliselt ei kasutata. Sigade insuliin, mis erineb inimese ühest aminohappest, põhjustab vähem tõenäoliselt allergilisi reaktsioone. Insuliinravimites, kui puhastamine on ebapiisav, võib esineda lisandeid (proinsuliin, glükagoon, somatostatiin, valgud, polüpeptiidid), mis võivad põhjustada erinevaid kõrvalreaktsioone. Kaasaegsed tehnoloogiad võimaldavad puhastada (monopiirkromatograafiliselt puhastada insuliini "piigi" vabanemisega), väga puhastatud (monokomponentne) ja kristalliseeritud insuliinipreparaadid. Loomset insuliini sisaldavatest preparaatidest eelistatakse sigade kõhunäärmest saadud monopiikki insuliini. Geenitehnoloogia abil saadud insuliin on täielikult kooskõlas iniminsuliini aminohappelise koostisega.

Insuliini aktiivsus määratakse bioloogilise meetodiga (vastavalt selle võimele alandada veresuhkru taset küülikutel) või füüsikalis-keemilise meetodiga (elektroforeesil paberil või kromatograafia abil paberil). Ühe toimemooduli või rahvusvahelise üksuse aktiivsus on 0,04082 mg kristalset insuliini. Inimese kõhunäärmes on kuni 8 mg insuliini (ligikaudu 200 U).

Insuliinipreparaadid jagunevad lühi- ja ultraheliravimiteks - imiteerivad insuliini normaalset füsioloogilist eritumist kõhunäärmes vastuseks stimulatsioonile, keskmise kestusega ravimeid ja pikatoimelisi ravimeid - imiteerivad nii basaalset (tausta) insuliini sekretsiooni kui ka kombineeritud ravimeid (kombineerige mõlemad toimingud).

On järgmised grupid:

Ultrashort-toimelised insuliinid (hüpoglükeemiline efekt tekib 10–20 minutit pärast s / c süstimist, toime tipp on saavutatud keskmiselt 1-3 tunni pärast, toime kestus on 3-5 tundi)

- lisproinsuliin (Humalog);

- aspartinsuliin (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen);

- glulisiiniinsuliin (apidra).

Lühitoimelised insuliinid (toime algus tavaliselt 30–60 minuti pärast; maksimaalne toime 2… 4 tunni pärast; toime kestus 6… 8 tundi):

- lahustuv insuliin [inimese geenitehnoloogia] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Regular);

- lahustuv insuliin [inimese poolsünteetiline] (Biogulin R, Humodar R);

- lahustuv insuliin [sea monokomponent] (Actrapid MS, Monodar, Monosuinsulin MK).

Pikatoimelised insuliinipreparaadid - hõlmavad ravimeid, mille kestus on keskmine ja pikatoimelised.

Keskmise toimeajaga insuliinid (algavad 1,5–2 h pärast, tipp 3–12 tunni pärast; kestus 8–12 h):

- Insuliinisofaan [inimese geenitehnoloogia] (biosuliin N, Gansuliin N, Gensuliin N, Insuman Bazal GT, Insuran NPH, Protafan NM, Rinsuliin NPH, Humulin NPH);

- insuliinisofaan [inimese poolsünteetiline] (Bioguliin N, Humodar B);

- insuliin-isofaan [sea monokomponent] (Monodar B, Protafan MS);

- tsinkühendi insuliini suspensioon (Monotard MS).

Pikatoimelised insuliinid (algavad pärast 4... 8 tundi; piik 8–18 tunni pärast; kogukestus 20–30 h):

- glargiininsuliin (Lantus);

- detemirinsuliin (Levemir Penfill, Levemir FlexPen).

Kombineeritud insuliinipreparaadid (kahefaasilised preparaadid) (hüpoglükeemiline toime algab 30 minutit pärast s / c manustamist, jõuab maksimaalselt 2... 8 tunni pärast ja kestab kuni 18–20 tundi):

- bifaasiline insuliin [inimese poolsünteetiline] (Biogulin 70/30, Humodar K25);

- bifaasiline insuliin [inimese geneetiliselt muundatud] (Gansulin 30P, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 GT, Mikstard 30 NM, Humulin M3);

- aspartinsuliini bifaasiline (Novomix 30 Penfill, Novomix 30 FlexPen).

Ultrashort-toimelised insuliinid on inimese insuliini analoogid. On teada, et kõhunäärme β-rakkudes olev endogeenne insuliin, samuti lühikese toimeajaga insuliini toodetud hormoonimolekulid polümeriseeritakse ja on heksameerid. Kui s / c manustamine heksameersed vormid imenduvad aeglaselt ja hormooni tippkontsentratsioon veres on sarnane tervele inimesele pärast söömist, on võimatu luua. Esimene lühitoimeline insuliini analoog, mis imendub nahaalusest koest 3 korda kiiremini kui iniminsuliin, oli lisproinsuliin. Insuliin lispro on iniminsuliini derivaat, mis saadakse insuliinimolekulis kahe aminohappejäägi (lüsiin ja proliin B-ahela positsioonides 28 ja 29) vahetamisega. Insuliinimolekuli modifitseerimine katkestab heksameeride moodustumise ja tagab ravimi kiire voolu verre. Peaaegu vahetult pärast s / c süstimist kudedesse lagunevad lisproinsuliinimolekulid heksameeridena kiiresti monomeeridena ja sisenevad vere. Teine insuliini analoog - aspartinsuliin - loodi asendades positsioonis B28 oleva proliini negatiivselt laetud asparagiinhappega. Sarnaselt insuliin lisproga laguneb see pärast süstimist kiiresti ka monomeeridena. Glulisiininsuliini puhul aitab aminohappe asparagiinse iniminsuliini asendamine lüsiini ja lüsiini positsioonis B3 glutamiinhappe asendis B29 kaasa ka kiiremale imendumisele. Ultrashort-toimega insuliini analooge võib manustada vahetult enne sööki või pärast sööki.

Lühitoimelised insuliinid (nimetatakse ka lahustuvateks) on lahused neutraalse pH väärtusega puhvris (6,6–8,0). Need on ette nähtud subkutaanseks, harvemini intramuskulaarseks manustamiseks. Vajadusel manustatakse neid ka intravenoosselt. Neil on kiire ja suhteliselt lühike hüpoglükeemiline toime. Mõju pärast subkutaanset süstimist toimub 15–20 min pärast, saavutab maksimaalse 2 tunni pärast; toime kestus on ligikaudu 6 tundi, neid kasutatakse peamiselt haiglas patsiendile vajaliku insuliiniannuse kindlaksmääramisel ja ka siis, kui on vaja kiiret (kiiret) toimet - diabeetilise kooma ja precoma puhul. Mis on / sissejuhatuses T_1/2 on 5 minutit, mistõttu manustatakse diabeetilise ketoatsidootilise kooma puhul insuliini tilguti. Lühiajalise toimega insuliinipreparaate kasutatakse ka anaboolseteks aineteks ning need on reeglina ette nähtud väikestes annustes (4-8 RÜ 1–2 korda päevas).

Keskmise toimeajaga insuliinid on vähem lahustuvad, nad on aeglasemalt imenduvad nahaalusest koest, mistõttu neil on pikem toime. Nende ravimite pikaajaline toime saavutatakse spetsiaalse pikendaja - protamiini (isofaan, protapaan, basaal) või tsingi juuresolekul. Tsinkkristallide olemasolu tõttu insuliini tsinkühendi suspensiooni sisaldavate preparaatide insuliini imendumise aeglustumine. NPH-insuliin (neutraalne protamiin Hagedorn või isofaan) on suspensioon, mis koosneb insuliinist ja protamiinist (protamiin on kalapiimast eraldatud valk) stöhhiomeetrilise suhtega.

Pikaajalise toimega insuliinid hõlmavad glargiininsuliini - inimese insuliini analoogi, mis on saadud DNA rekombinantse tehnoloogia abil - esimene insuliinravim, millel ei ole märkimisväärset toimet. Insuliinglargiin saadakse insuliinimolekulis kahe modifikatsiooniga: asendades A-ahela (asparagiin) glütsiiniga positsioonis 21 ja kinnitades kaks arginiinijääki B-ahela C-otsa. Ravim on selge lahus, mille pH on 4. Happeline pH stabiliseerib insuliinheksameere ja tagab pika ja prognoositava ravimi imendumise nahaalusest koest. Kuid happelise pH tõttu ei saa glargiini insuliini kombineerida neutraalse pH-ga lühiajaliste insuliinidega. Glargiininsuliini ühekordne süstimine tagab 24-tunnise mitte-piigi glükeemilise kontrolli. Enamikul insuliinipreparaatidest on nn. "Peak" toime täheldati, kui insuliini kontsentratsioon veres jõuab maksimaalselt. Glargiini insuliinil ei ole väljendunud piiki, kuna see vabaneb vereringesse suhteliselt püsiva kiirusega.

Pikaajalise toimega insuliinipreparaadid on saadaval mitmesugustes ravimvormides, millel on erineva kestusega hüpoglükeemiline toime (10 kuni 36 tundi). Pikaajaline toime vähendab igapäevaste süstide arvu. Need valmistatakse tavaliselt suspensioonide kujul, mida manustatakse ainult subkutaanselt või intramuskulaarselt. Diabeetilises koomas ja comatoseelses seisundis ei kasutata pikaajalisi ravimeid.

Kombineeritud insuliinipreparaadid on suspensioonid, mis koosnevad neutraalsest lahustuvast lühitoimelisest insuliinist ja insuliinisofaanist (keskmine toime kestus) teatud suhetes. See kombinatsioon erinevate preparaatide kestusega ühest preparaadist võimaldab patsiendil säästa kahte süstet eraldi ravimite kasutamisega.

Näidustused. Insuliini kasutamise põhinäitajaks on 1. tüüpi suhkurtõbi, kuid teatud tingimustel on see ette nähtud ka 2. tüüpi suhkurtõve, sh. resistentsus suukaudsete hüpoglükeemiliste toimeainetega, raskete kaasnevate haigustega, kirurgilise sekkumise ettevalmistamine, diabeetiline kooma, diabeet rasedatel naistel. Lühiajalist insuliini kasutatakse mitte ainult suhkurtõve korral, vaid ka mõnel muul patoloogilisel protsessil, näiteks üldiselt (anaboolse toimeainena), furunkuloosina, türeotoksikoosina, mao (atoonia, gastroptoosi), kroonilise hepatiidi ja maksa tsirroosi esmaste vormide korral. samuti mõnedes vaimsetes haigustes (suurte insuliiniannuste manustamine - nn hüpoglükeemiline kooma); seda kasutatakse mõnikord akuutse südamepuudulikkuse raviks kasutatavate „polariseerivate” lahuste osana.

Insuliin on diabeedi peamine spetsiifiline ravi. Suhkurtõve ravi toimub vastavalt spetsiaalselt välja töötatud skeemidele, millel on erineva kestusega insuliinipreparaadid. Ravimi valik sõltub haiguse kulgemise raskusest ja omadustest, patsiendi üldseisundist ja ravimi suhkrut alandava toime alguse kiirusest ja kestusest.

Kõiki insuliinipreparaate kasutatakse tingimusel, et toitumisrežiim vastab kohustuslikult toidu energia väärtusele (1700 kuni 3000 kcal).

Insuliini annuse määramisel juhinduvad nad glükoosi ja paastumise tasemest päeva jooksul ning glükosuuria tasemest päeva jooksul. Lõplik annuse valik toimub hüperglükeemia, glükosuuria ja patsiendi üldseisundi vähendamise kontrolli all.

Vastunäidustused. Insuliin on vastunäidustatud hüpoglükeemiaga (nt insuliini) esinevate haiguste ja seisundite korral, ägedate maksahaiguste, kõhunäärme, neerude, mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandite, dekompenseeritud südamepuudulikkuse, ägeda koronaarse puudulikkuse ja mõne muu haiguse korral.

Kasutamine raseduse ajal. Diabeedi peamiseks raviks raseduse ajal on insuliinravi, mis toimub hoolika järelevalve all. 1. tüüpi suhkurtõve korral jätkatakse insuliinravi. 2. tüüpi suhkurtõve korral tühistatakse suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid ja viiakse läbi dieetravi.

Raseduse diabeet (rasedad diabeedid) on süsivesikute ainevahetuse häire, mis esines raseduse ajal. Gestatsiooniline suhkurtõbi on seotud suurenenud riskiga perinataalse suremuse tekkeks, kaasasündinud väärarengute esinemissagedusele ja diabeedi progresseerumise riskile 5–10 aastat pärast manustamist. Raseduse diabeedi ravi algab dieediga. Kui dieedi ravi on ebaefektiivne, kasutatakse insuliini.

Varem olemasoleva või gestatsiooniga suhkurtõvega patsientidel on oluline säilitada metaboolsete protsesside adekvaatne reguleerimine raseduse ajal. Vajadus insuliini järele võib raseduse esimesel trimestril väheneda ja suureneda teisel ja kolmandal trimestril. Sünnituse ajal ja vahetult pärast seda võib insuliinivajadus oluliselt väheneda (hüpoglükeemia oht suureneb). Nendel tingimustel on oluline vere glükoosisisalduse hoolikas jälgimine.

Insuliin ei tungi platsentaarbarjääri. Kuid ema IgG antikehad insuliini suhtes läbivad platsenta ja võivad põhjustada lootele hüperglükeemiat, neutraliseerides sellest insuliini. Teisest küljest võib insuliin-antikeha komplekside soovimatu dissotsiatsioon põhjustada hüperinsulinemiat ja hüpoglükeemiat lootele või vastsündinule. Näidati, et veise / sigade insuliinipreparaatidest üleminek ühekomponendilistele preparaatidele kaasneb antikeha tiitri vähenemisega. Sellega seoses on soovitatav raseduse ajal kasutada ainult iniminsuliini preparaate.

Insuliinianaloogid (nagu teised uued ravimid) määratakse raseduse ajal ettevaatusega, kuigi puuduvad usaldusväärsed tõendid kõrvaltoimete kohta. Vastavalt FDA (Food and Drug Administration) üldtunnustatud soovitustele, mis määravad kindlaks raseduse ajal narkootikumide kasutamise võimaluse, kuuluvad lootele toime saamiseks insuliinipreparaadid B-kategooriasse (loomade paljunemise uuring ei näidanud kahjulikku mõju lootele ning piisavad ja rangelt kontrollitud uuringud rasedatel naistel) ei ole läbi viidud) või C-kategooriasse (loomade reproduktsiooniuuringud näitasid lootele kahjulikku toimet ning ei ole läbi viidud piisavaid ja hästi kontrollitud uuringuid rasedatel naistel, kuid potentsiaalset kasu, mis on seotud uimastite kasutamisega rasedatel naistel, võib selle võimaliku ohu tõttu õigustada. Seega kuulub insuliin lizpro B-klassi ja aspartinsuliin ja glargiininsuliin - C-klassi.

Insuliinravi komplikatsioonid. Hüpoglükeemia. Liiga suurte annuste sissetoomine, samuti süsivesikute tarbimise puudumine koos toiduga võib põhjustada soovimatu hüpoglükeemilise seisundi, hüpoglükeemiline kooma võib tekkida teadvuse kaotuse, krampide ja südametegevuse depressiooni korral. Hüpoglükeemia võib tekkida ka täiendavate tegurite tõttu, mis suurendavad insuliinitundlikkust (nt neerupealiste puudulikkus, hüpopituitarism) või suurendavad glükoosi imendumist (treening).

Hüpoglükeemia varased sümptomid, mis on suures osas seotud sümpaatilise närvisüsteemi aktiveerimisega (adrenergilised sümptomid), hõlmavad tahhükardiat, külma higi, värisemist, parasümpaatilise süsteemi aktiveerimist - raske nälg, iiveldus ja huulte ja keele kihelus. Hüpoglükeemia esimesel märgil tuleb võtta kiireloomulisi meetmeid: patsient peab juua magusat teed või sööma mõningaid suhkrutükke. Hüpoglükeemilise kooma korral süstitakse veeni 40% glükoosi lahus koguses 20–40 ml, kuni patsient lahkub komaatloomast (tavaliselt mitte üle 100 ml). Hüpoglükeemiat saab eemaldada ka glükagooni intramuskulaarse või subkutaanse manustamise teel.

Kehakaalu suurenemine insuliinravi ajal on seotud glükosuuria kõrvaldamisega, toidu tegeliku kalorisisalduse suurenemisega, isu suurenemisega ja lipogeneesi stimuleerimisega insuliini toimel. Kui järgite toitumispõhimõtteid, saab seda kõrvaltoimet vältida.

Tänapäeva kõrgelt puhastatud hormoonravimite (eriti geneetiliselt muundatud iniminsuliini preparaatide) kasutamine põhjustab suhteliselt harva insuliiniresistentsuse ja allergiate teket, kuid selliseid juhtumeid ei välistata. Ägeda allergilise reaktsiooni tekkimine nõuab kohest desensitiseerivat ravi ja ravimi asendamist. Veiste / sigade insuliinipreparaatide reaktsiooni väljatöötamisel tuleb need asendada iniminsuliinipreparaatidega. Kohalikud ja süsteemsed reaktsioonid (sügelus, lokaalne või süsteemne lööve, subkutaansete sõlmede moodustumine süstekohas) on seotud insuliini ebapiisava puhastamisega lisanditest või veiste või sigade insuliini kasutamisega, mis erinevad inimese aminohappejärjestusest.

Kõige sagedasemad allergilised reaktsioonid on nahk, IgE-vahendatud antikehad. Mõnikord täheldatakse süsteemseid allergilisi reaktsioone, samuti IgG antikehade vahendatud insuliiniresistentsust.

Ähmane nägemine Patsiendi refraktsiooni mööduvad häired tekivad insuliinravi alguses ja kaovad iseseisvalt 2-3 nädala jooksul.

Turse. Esimesel ravinädalal esineb ka mööduvat jalgade turset, mis on tingitud vedelikupeetusest, nn. insuliini turse.

Lokaalsed reaktsioonid hõlmavad lipodüstroofiat korduvate süstide kohas (harva esinev komplikatsioon). Eraldage lipoatroofia (nahaaluse rasva kadumiste kadumine) ja lipohüpertroofia (suurenenud nahaaluse rasva sadestumine). Neil kahel riigil on erinev olemus. Lipoatroofia - immunoloogilist reaktsiooni, mis on peamiselt tingitud halvasti puhastatud loomse päritoluga insuliinipreparaatide manustamisest, ei ole praktiliselt leitud. Lipohüpertroofia areneb koos kõrge puhtusastmega iniminsuliinipreparaatidega ja võib tekkida, kui süstimistehnika on häiritud (külmpreparaat, alkohol muutub naha alla) ja ka preparaadi enda anaboolse toimega. Lipohüpertrofia tekitab kosmeetilise defekti, mis on patsientidele probleemiks. Lisaks on selle defekti tõttu ravimi imendumine vähenenud. Lipohüpertroofia tekke vältimiseks on soovitatav pidevalt muuta samas piirkonnas asuvaid süstekohasid, jättes vähemalt 1 cm kahe torke vahele.

Võib esineda kohalikke reaktsioone, nagu valu manustamiskohas.

Koostoime Insuliini preparaate võib omavahel kombineerida.

Paljud ravimid võivad põhjustada hüpo- või hüperglükeemiat või muuta suhkurtõvega patsiendi reaktsiooni ravile. Te peate arvestama interaktsiooni, mis on võimalik insuliini samaaegsel kasutamisel teiste ravimitega. Alfa-blokaatorid ja beeta-adrenomimetikid suurendavad endogeense insuliini sekretsiooni ja suurendavad ravimi toimet. Insuliini hüpoglükeemilist toimet suurendavad suukaudsed hüpoglükeemilised ained, salitsülaadid, MAO inhibiitorid (sealhulgas furasolidoon, prokarbasiin, selegiliin), AKE inhibiitorid, bromokriptiin, oktreotiid, sulfanilamiidid, anaboolsed steroidid (eriti oksandroloon, metandienoon) ja terapeutid ja terapeudid ning abistavad sama ravi ja ravimeetodite ning sulfidide, anaboolsete steroidide ja anaboolsete steroidide abiga. glükagooni, mis põhjustab hüpoglükeemiat, eriti insuliiniresistentsuse korral, võib tekkida vajadus insuliini annuse vähendamiseks), somatostatiini analoogid, guanetidiin, dizo püramiidid, klofibraat, ketokonasool, liitiumpreparaadid, mebendasool, pentamidiin, püridoksiin, propoksüfeen, fenüülbutasoon, fluoksetiin, teofülliin, fenfluramiin, liitiumpreparaadid, kaltsiumi preparaadid, tetratsükliinid. Klorokviin, kinidiin, kiniin vähendab insuliini lagunemist ja võib suurendada insuliini kontsentratsiooni veres ja suurendada hüpoglükeemia riski.

Karboanhüdraasi inhibiitorid (eriti atsetasoolamiid), stimuleerides kõhunäärme β-rakke, soodustavad insuliini vabanemist ja suurendavad retseptorite ja kudede tundlikkust insuliinile; kuigi nende ravimite samaaegne kasutamine insuliiniga võib suurendada hüpoglükeemilist toimet, võib mõju olla ettearvamatu.

Mitmed ravimid põhjustavad tervetel inimestel hüperglükeemiat ja süvendavad diabeedihaigete haiguse kulgu. Insuliini hüpoglükeemiline toime on nõrgenenud: retroviirusevastased ravimid, asparaginaas, suukaudsed hormonaalsed rasestumisvastased vahendid, glükokortikoidid, diureetikumid (tiasiid, etakrünhape), hepariin, H antagonistid₂-retseptorid, sulfinpirasoon, tritsüklilised antidepressandid, dobutamiin, isoniasiid, kaltsitoniin, niatsiin, sümpatomimeetikumid, danasool, klonidiin, BKK, diasoksiid, morfiin, fenütoiin, somatotropiin, kilpnäärme hormoonid, fenotiasiini derivaadid, nikotiin, etanool, etanool, fenotoin, somatotropiin, kilpnäärme hormoonid, fenotiasiiniderivaadid, nikotiin, etanool

Glükokortikoididel ja epinefriinil on perifeersetes kudedes vastupidine toime insuliinile. Seega võib süsteemsete glükokortikoidide pikaajaline manustamine põhjustada hüperglükeemiat, kaasa arvatud suhkurtõbi (steroidne diabeet), mis võib esineda ligikaudu 14% patsientidest, kes võtavad süsteemset kortikosteroidi mitu nädalat, või pikaajalise kortikosteroidide kasutamisega. Mõned ravimid inhibeerivad insuliini eritumist otseselt (fenütoiin, klonidiin, diltiaseem) või kaaliumi (diureetikumide) varu vähendamisega. Kilpnäärme hormoonid kiirendavad insuliini metabolismi.

Kõige olulisem ja sageli mõjutab beeta-blokaatorite, suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete, glükokortikoidide, etanooli, salitsülaatide toimet.

Etanool inhibeerib glükoneogeneesi maksas. Seda mõju täheldatakse kõikidel inimestel. Sellega seoses tuleb meeles pidada, et alkohoolsete jookide kuritarvitamine insuliinravi taustal võib viia raske hüpoglükeemilise seisundi tekkeni. Väikesed kogused toiduga toidetud alkoholi ei põhjusta tavaliselt probleeme.

Beeta-blokaatorid võivad inhibeerida insuliini sekretsiooni, muuta süsivesikute metabolismi ja suurendada perifeerset resistentsust insuliini suhtes, mis viib hüperglükeemia tekkeni. Siiski võivad nad inhibeerida ka katehhoolamiinide toimet glükoneogeneesile ja glükogenolüüsile, mis on seotud tõsiste hüpoglükeemiliste reaktsioonide riskiga diabeetikutel. Peale selle võivad ükskõik millised beeta-adrenergilised blokaatorid varjata adrenergilisi sümptomeid, mis on põhjustatud veresuhkru taseme langusest (kaasa arvatud treemor, südamepekslemine), häirides seeläbi patsiendi hüpoglükeemia õigeaegset äratundmist. Selektiivne beeta₁-adrenergilised blokaatorid (kaasa arvatud acebutolool, atenolool, betaksolool, bisoprolool, metoprolool) avaldavad seda mõju vähemal määral.

MSPVA-d ja suure annusega salitsülaadid inhibeerivad prostaglandiin E sünteesi (mis inhibeerib endogeense insuliini sekretsiooni) ja suurendavad seega insuliini põhilist sekretsiooni, suurendavad kõhunäärme β-rakkude glükoosi tundlikkust; samaaegsel kasutamisel võib hüpoglükeemiline toime vajada MSPVA-de või salitsülaatide ja / või insuliini annuse kohandamist, eriti pikaajalise jagamise korral.

Praegu toodetakse märkimisväärsel hulgal insuliinipreparaate, sh. tulenevad loomade kõhunäärmest ja sünteesitakse geenitehnoloogia abil. Insuliinravi valmistamiseks kasutatavad preparaadid on geneetiliselt muundatud kõrge puhtusastmega inimese insuliinid, millel on minimaalne antigeensus (immunogeenne toime), samuti inimese insuliini analoogid.

Insuliinipreparaate toodetakse klaasviaalides, mis on hermeetiliselt suletud alumiiniumist kummikorgiga, spetsiaalses nn. insuliinisüstlad või süstla pliiatsid. Süstla pensüstelite kasutamisel on preparaadid spetsiaalsetes viaalikassettides (penfill).

Töötatakse välja insuliini intranasaalsed vormid ja suukaudseks manustamiseks mõeldud insuliinipreparaadid. Insuliini kombineerimisel detergendiga ja manustamisega aerosoolina nina limaskestale saavutatakse efektiivne plasmakontsentratsioon nii kiiresti kui IV boolusena manustamisel. Intranasaalset ja suukaudset insuliini valmistatakse või tehakse kliinilisi uuringuid.

Basic ja Clinical Pharmacology / toim. B.G. Katsunga; per. inglise keelest poolt ed. EE Zvartau: 2 t.- M.-SPb: Binom-Nevski dialekt, 1998.- T. 2.- 181-194.

Balabolkin M.I, Klebanova E.M., Kreminskaya V.M. Diabeet mellitus: diagnoosi ja ravi kaasaegsed aspektid / arst; poolt ed. G.L. Vyshkovskogo.-2005.- M.: RLS-2005, 2004.- 960 lk. (Venemaa radari ravimite seeria register).

Balabolkin M.I., Petunina N. A., Telnova M.E., Klebanova E.M., Antonova K.V. Insuliinravi roll suhkurtõve kompenseerimisel // BC 2007.- T. 15.- nr. 27 (308).- 2072-2077.

Vinogradov V.M., Katkova EB, Mukhin E.A. Farmakoloogia koos preparaadiga / toim. V.M. Vinogradov.- 4. väljaanne Rev.- SPb. SpecLit, 2006.- P. 684-692.

Kliiniline farmakoloogia Goodmani ja Gilmani poolt. ed. A.G. Gilman, ed. J. Hardman ja L. Limberd. Per. inglise keeles.- M.: Praktika, 2006.- lk 1286-1305.

Mashkovsky MD Narkootikumid: 2 t.- 14. ed.- M.: Novaya Volna, 2000.- T. 2.- P. 13-17.

Mikhailov I.B. Kliinilise farmakoloogia arsti käsiraamat: juhend arstidele - SPb.: Foliant, 2001.- lk. 562-570.

Endokriinsüsteemi haiguste ja ainevahetushäirete ratsionaalne farmakoteraapia: käed. praktikutele / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova jt; kokku ed. I.I. Dedova, G.A. Melnichenko.- M: Litterra, 2006.- 30-39. (Ratsionaalne farmakoteraapia: Ser. Juhend praktikutele; V. 12).

Venemaa ravimiregister Patsient / toim. G.L. Vyshkovskogo.- M: RLS-2006, 2005.- lk 68-72.

Sergeev P.V., Shimanovsky N.L., Petrov V.I. Füsioloogiliselt aktiivsete ainete retseptorid: monograafia.- M.-Volgograd: Seitse tuult, 1999.- lk. 497-504.

Föderaalsed juhised narkootikumide kasutamise kohta (vormiline süsteem) / Toim. A.G. Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- Kd. VIII.- M: ECHO, 2007.- p. 354-363.

Kharkevich D.A. Farmakoloogia: õpik. 7. väljaanne, Pererab. ja täiendavalt.- M: Geotar-Medicine, 2003.- lk. 433-438.

USP väljastusteave. V. 1.- 23. ed. - Micromedex, Inc., USA, 2003.- P. 1546-1569.

Monoopiline Insulia

Viimase 10–15 aasta jooksul on välja töötatud mitmeid tehnoloogiaid tööstusliku insuliini paremaks puhastamiseks suuremahulistest immunoaktiivsetest lisanditest. Geelkromatograafilise puhastamise abil oli võimalik saada nn monopiikinsuliin (s.t. andes ühe piigi kromatogrammis) 98% puhtuse. Monokomponendne insuliin, mis saadakse DEAE-tselluloosi kromatograafiaga, on samuti puhtam. See vabastab ravimi 99% makromolekulaarsetest lisanditest.

Väga puhastatud insuliinipreparaadid põhjustavad nii allergilisi reaktsioone kui ka lipoatroofiat palju harvemini, kuid kahjuks on neil vähem mõju insuliiniresistentsuse kujunemisele. Kuna diabeetilise mikroangiopaatia areng on immuunmehhanismide jaoks üha olulisem, on oluline teada, kuidas monokomponentsete insuliinidega ravi mõjutab nende välimust ja arengut.

Praegu on meie riigis kliiniliseks kasutamiseks heaks kiidetud monopoolne monosinsuliininsuliin, insuliinisuspensioon, insuliini pikk suspensioon ja insuliini suspensioon.

Monosuinsuliinil (minsuliinil) on algus, maksimum ja toime kestus on sama kui suinsuliinil. Sõltuvalt toorainest ja tehnoloogiast võib see olla neutraalne või happeline.

Semilonginsuliini suspensioonid, nende pikad ja väga pikad koostised ja hüpoglükeemilise toime parameetrid ei erine ICS-i grupi (vastavalt ICSI, ICS ja ICSC) omamaise insuliini insuliinist.

Kliinilise kasutamise esimeste tulemuste kohaselt kiirendavad monopüütilised insuliinipreparaadid [Plyats OM, et al., 1984] diabeedi kompenseerimist, vähendavad igapäevast vajadust hormooni järele. Mõnel juhul on võimalik vähendada insuliiniresistentsust, kõrvaldada diabeedi ebastabiilsus, vähendada insuliini antikehade tiitrit. Monopoolsetel insuliinipreparaatidel on mõnede andmete kohaselt statistiliselt oluliselt vähem allergeenseid omadusi, mis annavad insuliin lipodüstroofias hea ravitoime.

Insuliinipreparaate antakse patsientidele piirkondlikus kliinikus tasuta (samuti suukaudseid hüpoglükeemilisi aineid), neid tuleb hoida külmkapis temperatuuril 3-5 ° C, osakonnas, kus köögivilju ja puuvilju tavaliselt ladustatakse, ilma et igal juhul oleks võimalik külmutada. Külma insuliini süstimine on võimatu, pudelit tuleb peopesadesse soojendada kuni kehatemperatuurini.

Pikaajalised ravimid enne süstlasse sisestamist, segades loksutades Tavaliselt teeb patsient ise insuliini süstid. Selleks tuleb patsienti hospitaliseerimise ajal, kui insuliini esmakordselt määratakse, koolitada süstima (süstla ja nõela steriliseerimine, nõutava annuse kogum süstlas jne). Patsiendile selgitatakse ravi põhimõtet kuni insuliinravi komplikatsioonide ennetamiseni ja ennekõike hüpoglükeemia ennetamisse ja peatamisse.

Kuni 10-aastased lapsed, järsult vähenenud nägemisega inimesed, füüsiliselt nõrgad või vaimse puudega patsiendid annavad sugulastele süstid ja sellise võimaluse puudumisel - polikliinik õde. Patsiendid ise süstivad subkutaanselt insuliini reie esi- või välispinnale kõhu nahaalusesse koesse. Kui süstimine toimub teise isiku poolt, siis võib ravimit süstida õlgadele, subkapslisse piirkonda, tuharadesse. On väga oluline, et insuliini süstekoht muutub iga süstimise ajal. Algusest peale peaks patsient keskenduma aseptika reeglite rangele järgimisele.

"Diabeet", A.G. Mazowiecki

Insuliini preparaadid

Meditsiiniliseks insuliiniks on sigade ja veiste kõhunäärmed. Hiljuti väljatöötatud biotehnoloogilised meetodid iniminsuliini saamiseks. Geenitehnoloogia abil saadud insuliin on täielikult kooskõlas iniminsuliini aminohappega. Kaasaegsed meetodid võimaldavad saada puhastatud (ühe piigi - kromatograafiliselt puhastatud insuliini "piigi" vabastamisega), väga puhastatud (monokomponentne) ja kristalliseeritud insuliinipreparaadid. Geenitehnoloogia abil saadud kristallilist iniminsuliini kasutatakse järjest enam. Loomsest insuliinist eelistatakse sigade kõhunäärmest saadud monopiikki insuliini.

Sõltuvalt puhastamisastmest jagatakse loomse päritoluga insuliinid üheks piigiks (MP) ja monokomponendiks (MK) (SMP-mono-sealiha SMP, monokomponentne SMK; GMP-monoopiline veiseliha, SMC-monokoonne veiseliha). Inimese insuliinipreparaate tähistatakse tähega H (NM-preparaatide puhul - inimese - inimese).

Lühitoimelised insuliinipreparaadid - s / c, in / m ja / sissejuhatuses. Neil on kiire ja suhteliselt lühiajaline hüpoglükeemiline toime. Pikaajalise toimega insuliinid sisestavad ainult p / ja / m; in / in - ei! Diabeetilise kooma ja comatoseelsete seisundite puhul ei kasutata pikaajalisi.

Kestus: a) lühiajalise toimega insuliinipreparaadid algavad 30 minuti pärast, mehaaniline toime 1,5-2 tunni pärast, kogukestus 4-6 tundi.

b) pikatoimelised insuliinipreparaadid

- keskmine kestus: algus 1,5-2 tundi pärast tippu 3-12 tunni pärast; kogukestus 8-12 tundi;

- pikatoimeline: alustage 4-8 tundi; tipp pärast 8-18; kogu kestus

Välisriigi: a) lühike tegevusliik:

homorap (geneetiliselt muundatud insuliin)

Homorap - penfil süstlaga;

actropid NM - geneetiliselt muundatud

anktropiid MK - ühekomponentne seainsuliin

Humulin P (reguleerib geenitehnoloogiat).

b) keskmine kestus:

IETETI I lint - kristalne sealiha insuliin.

c) pika toimeajaga: insuliin - ultralent-suspensiooni kristalne veisinsuliin; iniminsuliini iletiini ultralente suspensioon; Humulin ullong.

Venemaal: I. 1) iniminsuliin on geneetiliselt muundatud (rekombinantse DNA tehnoloogia.

2) iniminsuliini suspensioon - pikenenud.

Ii. Sealiha insuliin on väga puhastatud, ravitoime on 15-20 minuti pärast, maksimaalne on 2 tundi, toime kestus on 6-7 tundi.

III.Insuliin-Semilong SMK keskmise toimeajaga.

HORMOONILISED TEGEVUSED (jätkub)

Neerupealises koores tekib suur hulk steroidhormone, mida võib klassifitseerida toime järgi:

1. Glükokortikoidid - avaldavad metaboolsetele protsessidele märkimisväärset mõju.

2. Mineralokortikoidid - neil on valdavalt naatriumi säilitav toime.

3. Sekshormoonid (östrogeenid ja androgeenid).

GC sekretsiooni tase sõltub ACTH kontsentratsiooni kõikumistest (toodetud hüpofüüsi eesmises osas) ja saavutab maksimaalse varahommikul (näiteks).

Peamine HA on kortisool.

Farmakokineetika. Pärast vabanemist kestab aktiivsus umbes 3 tundi, inaktiveerub maksas, moodustades sidestatud ühendeid, mis erituvad neerude kaudu. GK põhjustab palju farmakoloogilisi toimeid, kuna need mõjutavad kõiki organismi ainevahetusprotsesse.

Valgu vahetus. 1) Kataboolne toime. Tugevdada katabolismi protsesse lümfis, lihastes, luukoes, nahas, mis viib plasmavalkude vähenemiseni (peamiselt globuliinid), lihasmassi langus, nõrkus, osteoporoos, naha atroofia. 2) Antianaboolsed. See raskendab aminohapete lisamist äsja sünteesitud valkudesse. Seevastu suureneb maksa valkude süntees (maksaensüümide moodustumine, erütropoetiini suurenemine) ja pindaktiivse aine moodustumine kopsudes.

Süsivesikute vahetus stimuleerida glükoogeneesi maksas (süsivesikute moodustumine valgu ainevahetuse toodetest), vähendab glükoosi rakumembraanide läbilaskvust, mis viib hüperglükeemia, glükosuuria tekkeni kuni steroid diabeedi tekkeni.

Lipiidide vahetus. Insuliini sekretsiooni suurenemise kaudu stimuleerivad lipogeneesi - kõrgemate rasvhapete ja triglütseriidide suurenenud sünteesi. Teisest küljest pärsivad nad rasvarakkude glükoosi omastamist, mis viib lipolüüsi aktiveerumiseni (peamiselt jäsemetes). Nende tagajärgede all on nahaaluse rasva ümberjaotamine, mille tulemusena suureneb selle ladestumine näo, kaela ja õlgade piirkonnas.

Vee ja elektrolüütide vahetus põhjustab naatriumi ja vee viivitust, kuna nende reabsorptsioon suureneb distaalsetes neerutorudes, suureneb kaaliumi eritumine.

Sa vahetada - rikkuda kaltsiumi imendumist soolestikus, suurendada selle vabanemist luukoest ja eritumist neerude kaudu, mis võib põhjustada hüpokaltseemiat ja hüperkaltseemiat.

GK muudab võimsa põletikuvastane toime (suruda maha kõik kolm põletiku faasi). Muutuse inhibeerimine on seotud peamiselt lüsosomaalsete membraanide stabiliseerimisega. Eksudatiivsete protsesside inhibeerimine on seotud 1) ensüümi fosfolipaasi 2 inhibeerimisega, mis aktiveerub, kui rakud on kahjustatud ja aitab kaasa arahhidoonhappe sünteesile fosfolipiididest, mis omakorda on prostaglandiinide ja leukotrieenide eelkäija; 2) nuumrakkude membraanide stabiliseerimine (alandab histamiini, serotoniini ja teiste põletikuliste vahendajate vabanemist); 3) põletikuliste vahendajate sünteesi vähenemine toob kaasa kapillaarse läbilaskvuse normaliseerumise, neutrofiilide ja makrofaagide migratsiooni pärssimise põletiku keskmesse ja nende fagotsüütilise aktiivsuse vähenemise. Lüsosomaalsete membraanide ja nuumrakkude stabiliseerimine on seotud hüaluronidaasi aktiivsuse pärssimisega, mis põhjustab hüaluroonhappe depolarisatsiooni. Proliferatsiooni pärssimine on seotud anaboolsete toimetega, põletikuliste vahendajate kontsentratsiooni vähenemisega, makromaailmade moodustumise vähenemisega, fibroblastide moodustumisega ja kollageeni sünteesiga. GK viivitab armkoe moodustumist (näiteks söögitoru kitsendused).

Immunosupressiivne toime lümfoidsete rakkude arengu ja funktsiooni pärssimise tõttu, mis viib lümfoidse koe (tüümuse, põrna, lümfisõlmede) lümfopeenia tekkega. GK vähendab komplementisüsteemi komponentide aktiivsust, rikub interaktsiooni nuumrakkudega, makrofaagidega, sest bioloogiliselt aktiivsete ainete vabastamist nendest. AG-AG reaktsiooni pärssimine, antikehade sünteesi rikkumine.

Antishock. GC-d suurendavad retseptorite tundlikkust katehhoolamiinidele, suurendavad angiotensiin II survetegurit, vähendavad veresoonte läbilaskvust, põhjustavad naatriumi- ja veepeetust.

Antitoksiline GC-d suurendavad organismi resistentsust eksogeensete ja endogeensete toksiliste ainete kahjulike mõjude suhtes: 1) vähendab fisfolipaasi A aktiivsust₂; 2) stabiliseerib rakumembraane ja takistab toksiinide tungimist kudedesse; 3) kiirendab toksiinide inaktiveerimist maksas ja nende eritumist.

GK-l on mõju vere moodustumine - lisaks kirjeldatud leukotsüütide mõjule suurendavad nad ka erütrotsüütide ja trombotsüütide arvu.

Hüpotermiline HA toime on tingitud: 1) kapillaarse läbilaskvuse vähenemisest (eksogeensete pürogeenide imendumise vähenemisest); 2) BBB stabiliseerumine hüaluronidaasi inhibeerimise tõttu (pürogeenide transpordi halvenemine kesknärvisüsteemis) 3) PD kontsentratsiooni vähenemine hüpotalamuses (termoregulatsioonikeskuse piirkonnas).

Peamised farmakoloogilised mõjud:

- immunosupressiivne või allergiavastane

Kahjuks põhjustab GK tõsiseid tagajärgi kõrvaltoimed:

1. Seedetrakt. Düstrofilised muutused seedetrakti limaskestas: erosioon, haavandid (sageli asümptomaatilised, valutu), mida raskendab verejooks ja perforatsioon. - 1) lima ja bikarbonaadi tootmist reguleeriva PD sünteesi pärssimine ja 2) kataboolne, 3) anaboolne toime

2 Endokriinsüsteem

- steroid diabeet (kui suhkru tase tõuseb nende taustal, siis määrake insuliiniga)

- kasvupeetus 1) GK - somatotroopse hormooni antagonistid, 2) anaboolne toime, eriti seoses luukoega.

- puberteedi viivitus

- menstruatsioonihäired

3 Südame-veresoonkonna süsteem

4 Kesknärvisüsteem

- unehäired, suurenenud erutuvus

5 Immuunsüsteem - immuunsuse vähenemine, krooniliste haiguste ägenemine. Te ei saa elada vaktsiine (BCG, polio jne)

6 Lihas-skeleti süsteem

- osteoporoos, patoloogilised luumurrud

- naha atroofia, stria, akne

9 Metaboolsed häired

- cushingism, näiteks haigestumine

1) nahaaluse rasva spetsiifiline sadestumine

- negatiivne lämmastiku tasakaal

- hüpovitaminoos (GK kiirendab vit. D, A, C, B jne biotransformatsiooni)

Enamik tüsistustest kaob pärast ravimi võtmist. Pöördumatud on:

1. kasvupeetus lastel, kui kasutatakse GK> 1,5 aastat

2. subkapsulaarne katarakt

3. steroid diabeet.

Üks kõige tõsisemaid kõrvaltoimeid on sekundaarne neerupealiste puudulikkus, mis ilmneb pärast perparatovi kaotamist (HA suurte annuste korral inhibeerib nende enda hormoonide sünteesi kuni neerupealise koore täieliku atroofia tekkimiseni (s.t. substraat, mis toodab GC, kadub)).

Glükokortikoidide tühistamise sündroom

Sündroomi raskus sõltub neerupealise koore funktsiooni pärssimise astmest. Kergetel juhtudel pärast HA kaotamist patsientidel, kellel esines nõrkus, väsimus, lihasvalu, haiguse süvenemine. Rasketel juhtudel tekib klassikaline lisamiskriis, mis ilmneb oksendamise, kokkuvarisemise, krampide, ägeda kardiovaskulaarse rikke tagajärjel.

Sekundaarse neerupealiste puudulikkuse ennetamine:

1. GC määramisel on vaja arvestada nende tootmise tsirkadiaani rütmi (välja arvatud hädaolukorras), s.t. suurem osa annusest on ette nähtud hommikul.

2. Kui võtate GK-d rohkem kui 10 päeva, et järk-järgult vähendada annust (mitme nädala kuni mitme kuu jooksul, vähendage prednisolooni annust 2,5-5 mg iga 3-5 päeva järel, pikema kuluga - 2,5 mg iga kord 1-3 nädalat).

3. Kui neerupealiste närvipõletiku taustal on mõõdukas täiendav koormus neerupealiste jaoks (väike operatsioon, füüsiline, neuropsühholoogiline ülekoormus), on vaja suurendada prednisolooni annust 1,5-2 korda päevas enne koormust ja vähendada seda eelmisele päevale pärast selle lõpetamist. Suurte koormuste korral suurendatakse HA annust mitu korda.

194.48.155.252 © studopedia.ru ei ole postitatud materjalide autor. Kuid annab võimaluse tasuta kasutada. Kas on autoriõiguste rikkumine? Kirjuta meile | Tagasiside.

Keela adBlock!
ja värskenda lehte (F5)
väga vajalik

Insuliinipreparaatide klassifikatsioon

Insuliinid klassifitseeritakse tavaliselt päritolu järgi (veised, sea, inimene, iniminsuliini analoogid) ja toime kestus.

Sõltuvalt tootmisallikatest eristatakse loomset päritolu insuliini (peamiselt sealihasiseseid preparaate), poolsünteetilisi iniminsuliinipreparaate (saadud sealihas insuliinist ensümaatilise transformatsiooni teel), inim-insuliini preparaate (geenitehnoloogia abil toodetud DNA-rekombinants).

Meditsiinilisel otstarbel saadi insuliin varem peamiselt veiste kõhunäärmetest, seejärel sigade kõhunäärmetest, arvestades, et sigade insuliin on lähemal iniminsuliinile. Kuna veiste insuliin, mis erineb inimese kolmest aminohappest, põhjustab sageli allergilisi reaktsioone, siis täna seda praktiliselt ei kasutata. Sigade insuliin, mis erineb inimese ühest aminohappest, põhjustab vähem tõenäoliselt allergilisi reaktsioone. Insuliinravimites, kui puhastamine on ebapiisav, võib esineda lisandeid (proinsuliin, glükagoon, somatostatiin, valgud, polüpeptiidid), mis võivad põhjustada erinevaid kõrvalreaktsioone. Kaasaegsed tehnoloogiad võimaldavad puhastada (monopiirkromatograafiliselt puhastada insuliini "piigi" vabanemisega), väga puhastatud (monokomponentne) ja kristalliseeritud insuliinipreparaadid. Loomsetest insuliinipreparaatidest eelistatakse sigade kõhunäärmest saadud monopiikki insuliini. Geenitehnoloogia abil saadud insuliin on täielikult kooskõlas iniminsuliini aminohappelise koostisega. [19, lk 5]

Insuliini aktiivsus määratakse bioloogilise meetodiga (võime vähendada küülikutel veresuhkru taset) või füüsikalis-keemilise meetodiga (elektroforeesi teel paberil või kromatograafia abil paberil). Ühe toimemooduli või rahvusvahelise üksuse aktiivsus on 0,04082 mg kristalset insuliini. Inimese kõhunäärmes on kuni 8 mg insuliini (ligikaudu 200 U).

Insuliinipreparaadid (vt tabel 9) jagunevad lühiajalisteks ja ultraheliravimiteks toime kestel - imiteerivad insuliini normaalset füsioloogilist eritumist kõhunäärme vastuseks stimulatsioonile, keskmise kestusega ravimeid ja pikatoimelisi ravimeid - imiteerivad basaal (taust) insuliini sekretsiooni, samuti kombineeritud ravimid (mõlemad toimingud).

Tabel 9 - Insuliinipreparaatide omadused

Ultrashort insuliin

Insuliin lispro (Humalog), aspartinsuliin (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen), glulisiininsuliin (Apidra)

10-20 minuti pärast

Lühitoimelised insuliinid

Insuliini lahustuv [inimese geenitehnoloogia] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Regular), lahustuv insuliin [inimese poolsünteetiline] (bioguliin P, Humodar P), insuliini lahustuv [sea monokomponent] (Actrapid MC, Monodar, Monos, Monos, Monos, Monos, Monos, Monos, Monos, Monos) )

30-60 minuti pärast

Keskmise kestusega insuliinid

Insuliinisofaan [inimese geenitehnoloogia] (biosuliin N, Gansuliin N, Gensuliin N, Insuman Bazal GT, Insuran NPH, Protafani NM, Rinsuliin NPH, Humulin NPH), insuliinisofaan [inimese poolsünteetiline] (Biogulin N, HH, HH). insuliin-isofaan [sea monokomponent] (Monodar B, Protafan MS), insuliini-tsingiühendi suspensioon (Monotard MS)

Pikatoimelised insuliinid

Insuliin glargiin (Lantus), detemirinsuliin (Levemir Penfill, Levemir FlexPen)

Kombineeritud insuliinipreparaadid (kahefaasilised preparaadid) t

Insuliini kahefaasiline [inimese poolsünteetilised] (Biogulin 70/30 Humodar K25), kahefaasiline insuliini [Human Genetic Engineering] (Gansulin 30R, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 HT Mikstard 30 nm, M3 Humuliin) aspartinsuliinina kahefaasiline (NovoMiks 30 Penfill, Novomix 30 FlexPen)

Ultrashort-toimelised insuliinid on inimese insuliini analoogid. On teada, et endogeenne insuliin pankrease B-rakkudes, samuti hormoonimolekulides toodetud lühikese toimeajaga insuliinilahustes, polümeriseeritakse ja on heksameerid. Pärast subkutaanset manustamist imenduvad heksameersed vormid aeglaselt ja hormooni kontsentratsiooni tipp veres, mis on sarnane tervele inimesele pärast söömist, ei ole võimalik luua. Esimene lühitoimeline insuliini analoog, mis imendub nahaalusest koest 3 korda kiiremini kui iniminsuliin, oli lisproinsuliin. Insuliin lispro on iniminsuliini derivaat, mis saadakse insuliinimolekulis kahe aminohappejäägi (lüsiin ja proliin B-ahela positsioonides 28 ja 29) vahetamisega. Insuliinimolekuli modifitseerimine katkestab heksameeride moodustumise ja tagab ravimi kiire voolu verre. Peaaegu kohe pärast kudede subkutaanset manustamist lagunevad lisproinsuliinimolekulid heksameeridena kiiresti monomeeridena ja sisenevad vere. Teine insuliini - aspartinsuliini analoog loodi asendades B28 positsioonis proliini negatiivselt laetud asparagiinhappega. Sarnaselt lisproinsuliiniga laguneb see subkutaanselt ka monomeeridena. Glulisiininsuliini puhul aitab aminohappe asparagiinse iniminsuliini asendamine lüsiini ja lüsiini positsioonis B3 glutamiinhappe asendis B29 kaasa ka kiiremale imendumisele. Ultrashort-toimega insuliini analooge võib manustada vahetult enne sööki või pärast sööki.

Lühitoimelised insuliinid (nimetatakse ka lahustuvateks) on lahused neutraalse pH väärtusega puhvris (6,6-8,0). Need on ette nähtud subkutaanseks, harvemini intramuskulaarseks manustamiseks. Vajadusel manustatakse neid ka intravenoosselt. Neil on kiire ja suhteliselt lühike hüpoglükeemiline toime. Toime pärast subkutaanset süstimist toimub 15-20 minuti pärast, saavutab maksimaalse 2 tunni pärast; toime kestus on ligikaudu 6 tundi, neid kasutatakse peamiselt haiglas patsiendile vajaliku insuliiniannuse kindlaksmääramisel ja ka siis, kui on vaja kiiret (kiiret) toimet - diabeetilise kooma ja precoma puhul. Intravenoosselt manustatuna on T1 / 2 5 minutit, mistõttu manustatakse diabeetilise ketoatsidoosi koomas intravenoosselt insuliini. Lühiajalise toimega insuliinipreparaate kasutatakse ka anaboolseteks aineteks ning need on reeglina ette nähtud väikestes annustes (4-8 RÜ 1-2 korda päevas).

Keskmise toimeajaga insuliinid on vähem lahustuvad, nad on aeglasemalt imenduvad nahaalusest koest, mistõttu neil on pikem toime. Nende ravimite pikaajaline toime saavutatakse spetsiaalse pikendaja - protamiini (isofaan, protapaan, basaal) või tsingi juuresolekul. Tsinkkristallide olemasolu tõttu insuliini tsinkühendi suspensiooni sisaldavate preparaatide insuliini imendumise aeglustumine. NPH-insuliin (neutraalne protamiin Hagedorn või isofaan) on suspensioon, mis koosneb insuliinist ja protamiinist (protamiin on kalapiimast eraldatud valk) stöhhiomeetrilise suhtega.

Pikaajalise toimega insuliinid hõlmavad glargiininsuliini - inimese insuliini analoogi, mis on saadud DNA rekombinantse tehnoloogia abil - esimene insuliinravim, millel ei ole märkimisväärset toimet. Insuliini glargiin toodetakse insuliini molekulis kahe modifikatsiooniga: asendades A-ahela (asparagiin) glütsiiniga positsioonis 21 ja kinnitades kaks arginiinijääki B-ahela C-otsa. Ravim on selge lahus, mille pH on 4. Happeline pH stabiliseerib insuliinheksameere ja tagab pika ja prognoositava ravimi imendumise nahaalusest koest. Kuid happelise pH tõttu ei saa glargiini insuliini kombineerida neutraalse pH-ga lühiajaliste insuliinidega. Glargiininsuliini ühekordne süstimine tagab 24-tunnise mitte-piigi glükeemilise kontrolli. Enamikul insuliinipreparaatidest on toime „tipp“, mis on tähistatud siis, kui insuliini kontsentratsioon veres jõuab maksimaalselt. Glargiini insuliinil ei ole väljendunud piiki, kuna see vabaneb vereringesse suhteliselt püsiva kiirusega. [19, lk.8-9]

Pikaajalise toimega insuliinipreparaadid on saadaval mitmesugustes ravimvormides, millel on erineva kestusega hüpoglükeemiline toime (10 kuni 36 tundi). Pikaajaline toime vähendab igapäevaste süstide arvu. Need valmistatakse tavaliselt suspensioonide kujul, mida manustatakse ainult subkutaanselt või intramuskulaarselt. Diabeetilises koomas ja comatoseelses seisundis ei kasutata pikaajalisi ravimeid.

Kombineeritud insuliinipreparaadid on suspensioonid, mis koosnevad neutraalsest lahustuvast lühitoimelisest insuliinist ja insuliinisofaanist (keskmine toime kestus) teatud suhetes. See kombinatsioon erinevate preparaatide kestusega ühest preparaadist võimaldab patsiendil säästa kahte süstet eraldi ravimite kasutamisega. [19, lk 10]