Insuliin: sekretsiooni reguleerimine

Tooted

Inimese kõhunäärmes eritub kuni 40-50 ühikut. insuliini päevas, mis vastab 15-20% näärme hormoonist. Insuliini sekretsioon on energiasõltuv protsess, mis hõlmab saarekeste B-rakkude mikrotuubulit ja mikrokiude ning mitut vahendajat.

Glükoosi kontsentratsiooni suurendamine veres on peamine füsioloogiline stiimul insuliini sekretsiooni jaoks. Insuliini sekretsiooni künnis on tühja kõhuga glükoosi kontsentratsioon 80-100 mg% ja maksimaalne vastus saavutatakse glükoosi kontsentratsiooniga 300-500 mg. glükoosi kontsentratsiooni suurenemise tõttu on insuliini sekretsioon bifaasiline (Joonis 105). Vahetu reaktsioon või reaktsiooni esimene faas algab 1 minuti jooksul pärast glükoosi kontsentratsiooni suurenemist ja kestab 5-10 minutit. Siis jõuab aeglasem ja pikem teine faas, mis lõpeb kohe pärast glükoosi stiimuli eemaldamist. Praeguste kontseptsioonide kohaselt peegeldab insuliinivastuse kahe faasi olemasolu insuliini kahe erineva rakusisese osa või kogumi olemasolu. Glükoosi absoluutne kontsentratsioon plasmas ei ole ainus insuliini sekretsiooni määrav tegur. B-rakud reageerivad ka plasma glükoosi kontsentratsiooni muutuse kiirusele.

Suukaudne glükoos on palju tugevam insuliini sekretsiooni stimulatsioon kui intravenoossel manustamisel. Sellest tuleneb, et lisaks glükoosile mõjutavad insuliini sekretsiooni ka seedetrakti erinevad hormoonid, nagu näiteks sekretiin, koletsüstokiniin, gastriin ja enteroglükagoon. Kuid suurim roll selles protsessis kuulub mao inhibeerivale polüpeptiidile (GIP).

Soovitatakse kahte erinevat insuliini sekretsiooni glükoosi reguleerimise mehhanismi. Ühe hüpoteesi kohaselt interakteerub glükoos retseptoriga, tõenäoliselt lokaliseerub B-raku pinnamembraanile, mis viib sekretsioonimehhanismi aktiveerumiseni. Teine hüpotees põhineb asjaolul, et intratsellulaarsed metaboliidid on seotud insuliini sekretsiooni stimuleerimisega või metaboolsete radade, nagu pentoosfosfaadi šundi, sidrunhappe tsükli või glükolüüsi kiirusega. Mõlemad hüpoteesid leidsid eksperimentaalseid tõendeid.

Insuliini vabanemist mõjutavad paljud hormoonid. Alfa-adrenergilised agonistid, eriti adrenaliin, inhibeerivad insuliini sekretsiooni isegi siis, kui stimuleerivad seda protsessi glükoosiga. Beetaadrenergilised agonistid stimuleerivad insuliini sekretsiooni, tõenäoliselt intratsellulaarse cAMP kontsentratsiooni suurendamisega. See on mehhanism, mis ilmselt on aluseks mao inhibeeriva peptiidi toimele, mis suurendab insuliini sekretsiooni, samuti TSH, ACTH, gastriini, sekretiini, koletsüstokiniini ja enteroglükagooni suurte kontsentratsioonide mõju.

Kasvuhormooni, kortisooli, platsentaaltalogeeni, östrogeeni ja progestiinide kroonilise koostoime korral suureneb ka insuliini sekretsioon. Seetõttu ei ole üllatav, et insuliini sekretsioon suureneb raseduse lõpus märkimisväärselt.

Insuliini sekretsiooni stimuleerivad paljud ravimid, kuid sulfonüüluurea derivaate kasutatakse kõige sagedamini terapeutilistel eesmärkidel. II tüüpi diabeedi (insuliinsõltuv) raviks kasutatakse laialdaselt aineid, nagu tolbutamiid, mis stimuleerivad insuliini sekretsiooni erinevalt kui glükoos.

Kui glükoosi sekretsiooni stimuleerimine suurendab O₂ ja ATP kasutamine. See on seotud K + membraani depolariseerimisega, mis viib Ca ++ kiire tungimise kaudu rakku potentsiaalse sõltuva kanali kaudu. Insuliini sisaldavate sekretoorsete graanulite liitmine plasmamembraani ja sellest tuleneva insuliini sekretsiooniga on protsess, mis sõltub kaltsiumist. Insuliini sekretsiooni stimuleerimine glükoosiga toimub fosfatidüültsitooli metaboliitide osalusel.

CAMP osaleb ka insuliini sekretsioonis, mis võimendab glükoosi ja aminohapete toimet. See nukleotiid võib stimuleerida Ca ++ vabanemist intratsellulaarsetest organellidest või aktiveerida kinaasi, mis fosforüülib mikrofilamentsüsteemi osa - mikrotuubulid (mis põhjustab selle tundlikkuse Ca ++ suhtes ja selle võimet sõlmida lepinguid). Ekstratsellulaarse Na ++ asendamine mis tahes muu monovalentsete katioonidega vähendab glükoosi ja teiste insuliini sekretsiooni soodustavate ainete toimet; Na ++ võib reguleerida Ca ++ rakusisest kontsentratsiooni transpordisüsteemi kaudu.

Pankrease hormoonid

Pankreas, selle hormoonid ja haiguse sümptomid

Pankreas on seedetrakti teine suurim raud, mille kaal on 60-100 g, pikkus 15-22 cm.

Pankrease endokriinset aktiivsust teostavad Langerhans'i saarekesed, mis koosnevad erinevatest rakutüüpidest. Umbes 60% kõhunäärme saarekesest on β-rakud. Nad toodavad hormooninsuliini, mis mõjutab kõiki metabolismi liike, kuid vähendab peamiselt glükoosi taset vereplasmas.

Tabel Pankrease hormoonid

Insuliin (polüpeptiid) on esimene valk, mis on saadud sünteetiliselt väljaspool keha 1921. aastal Beilis ja Banti poolt.

Insuliin suurendab oluliselt lihas- ja rasvarakkude membraani läbilaskvust glükoosi jaoks. Selle tulemusena suureneb glükoosi üleminek nendesse rakkudesse umbes 20 korda võrreldes glükoosi muutumisega rakkudesse insuliini puudumisel. Lihasrakkudes soodustab insuliin glükoosi sünteesi glükoosist ja rasvarakkudest - rasva. Insuliini mõjul suureneb aminohapete rakumembraanide läbilaskvus, millest valkud sünteesitakse rakkudes.

Joonis fig. Suured hormoonid, mis mõjutavad veresuhkru taset

Teine pankrease hormoon, glükagoon, eritub saarekeste a-rakkude poolt (ligikaudu 20%). Glükagoon on oma keemilise olemuse tõttu polüpeptiid ja selle füsioloogilise toime tõttu insuliini antagonist. Glükagoon suurendab glükogeeni lagunemist maksas ja suurendab glükoosi taset vereplasmas. Glukagoon aitab rasva ladustada rasvapoodidest. Mitmed hormoonid toimivad nagu glükagoon: kasvuhormoon, glükokortukad, adrenaliin, türoksiin.

Tabel Insuliini ja glükagooni peamised mõjud

Vahetüüp

Insuliin

Glukagoon

Suurendab rakumembraani läbilaskvust glükoosile ja selle kasutamist (glükolüüs)

Stimuleerib glükogeeni sünteesi

Vähendab veresuhkru taset

Stimuleerib glükogenolüüsi ja glükoneogeneesi

Pakub vastunäidust

Suurendab veresuhkru taset

Ketoonkehade kogus veres väheneb

Ketoonkehade kogus veres tõuseb

Kolmas pankrease hormoon, somatostatiin, sekreteeritakse 5 rakuga (ligikaudu 1-2%). Somatostatiin inhibeerib glükagooni vabanemist ja glükoosi imendumist soolestikus.

Pankrease hüper- ja hüpofunktsioon

Pankrease hüpofunktsiooni tekkimisel tekib suhkurtõbi. Seda iseloomustab hulk sümptomeid, mille esinemine on seotud veresuhkru suurenemisega - hüperglükeemiaga. Kõrgenenud vere glükoosisisaldus ja seega ka glomerulaarfiltraat viib asjaoluni, et neerutorude epiteel ei imendu glükoosi täielikult tagasi, seega eritub see uriiniga (glükosuuria). Uriinis on suhkru kaotus - suhkru urineerimine.

Uriini kogus suureneb (polüuuria) 3 kuni 12 ja harvadel juhtudel kuni 25 liitrit. See on tingitud asjaolust, et imendumata glükoos suurendab uriini osmootset rõhku, mis hoiab selles vett. Tubulid ei imendu piisavalt vett ja neerude kaudu eritub uriini kogus. Dehüdratsioon põhjustab suhkurtõvega patsientide tugevat janu, mis põhjustab rohkesti vett (umbes 10 liitrit). Seoses glükoosi eliminatsiooniga uriinis suurendab oluliselt valkude ja rasvade kulutusi ainetena, mis pakuvad keha energia metabolismi.

Glükoosi oksüdatsiooni nõrgenemine põhjustab rasva ainevahetuse katkemist. Tekivad rasvade mittetäieliku oksüdeerumise produktid - ketoonkehad, mis viib vere nihkumiseni happelisele küljele - atsidoos. Ketoonkehade akumulatsioon ja atsidoos võivad põhjustada raske, surmaohtliku seisundi - diabeetilise kooma, mis jätkab teadvuse kaotust, hingamis- ja vereringet.

Pankrease hüperfunktsioon on väga haruldane haigus. Ülemäärane insuliinisisaldus veres põhjustab selles suhkru järsku vähenemist - hüpoglükeemiat, mis võib viia teadvuse kadumiseni - hüpoglükeemiline kooma. Seda seetõttu, et kesknärvisüsteem on glükoosi puudumise suhtes väga tundlik. Glükoosi sissetoomine eemaldab kõik need nähtused.

Pankrease funktsiooni reguleerimine. Insuliini tootmist reguleerib negatiivne tagasiside mehhanism, mis sõltub glükoosi kontsentratsioonist vereplasmas. Kõrgenenud vere glükoosisisaldus aitab suurendada insuliini tootmist; hüpoglükeemia tingimustes inhibeeritakse insuliini moodustumist. Insuliinitootmine võib suureneda vaguse närvi stimuleerimisel.

Pankrease sisesekretsioonifunktsioon

Pankreasel (kaal 70-80 g täiskasvanud) on kombineeritud funktsioon. Nääre acinarkoe toodab seedetrakti, mida kuvatakse kaksteistsõrmiksoole luumenis. Endokriinset funktsiooni kõhunäärmes teostavad klastrid (0,5 kuni 2 miljonit) epiteelse päritoluga rakke, mida tuntakse Langerhans'i saartena (Pirogov - Langerhans) ja moodustavad 1-2% selle massist.

Langerhani saarekeste rakkude parakriinne regulatsioon

Saartel on mitu tüüpi sisesekretsioonirakke:

a-rakud (umbes 20%), mis moodustavad glükagooni;
β-rakud (65-80%), sünteesivad insuliini;
5-rakud (2-8%), sünteesides somatostatiini;
PP rakud (vähem kui 1%), mis toodavad pankrease polüpeptiidi.

Noorematel lastel on G-rakke, mis toodavad gastriini. Metaboolseid protsesse reguleerivad kõhunäärme peamised hormoonid on insuliin ja glükagoon.

Insuliin on 2 ahelast koosnev polüpeptiid (A-ahel koosneb 21 aminohappejäägist ja B-ahel koosneb 30 aminohappejäägist), mis on ühendatud disulfiidsildadega. Insuliin transporditakse verega peamiselt vabas olekus ja selle sisaldus on 16-160 μED / ml (0,25-2,5 ng / ml). Päeva jooksul (täiskasvanud terve inimese 3-rakud toodavad 35-50 U insuliini (umbes 0,6-1,2 U / kg kehakaalu kohta).

Tabel Glükoosi transportimise mehhanismid rakku

Kanga tüüp

Mehhanism

GLUT-4 valgu kandja on vajalik glükoosi transportimiseks rakumembraanis.

Insuliini mõju all liigub see valk tsütoplasmast plasmamembraani ja glükoos siseneb rakku hõlbustatud difusiooni teel.

Insuliini stimuleerimine toob kaasa rakkude glükoosisisalduse suurenemise, mis on 20 kuni 40 korda suurem kui insuliini suurim tase sõltub glükoosi transpordist lihas- ja rasvkoes.

Rakumembraan sisaldab erinevaid glükoosi transportervalke (GLUT-1, 2, 3, 5, 7), mis sisestatakse membraanist sõltumatult insuliinist

Nende valkude abil viiakse glükoos difusiooni soodustamise teel rakku läbi kontsentratsioonigradienti.

Insuliinist sõltumatute kudede hulka kuuluvad: aju, seedetrakti epiteel, endoteel, erütrotsüüdid, läätsed, Langerhani saarte p-rakud, neerude mulla, seemnepõiekesed

Insuliini sekretsioon

Insuliini sekretsioon on jagatud basaaliks, väljendunud päevase rütmiga ja toiduga.

Põhiline sekretsioon tagab veresuhkru ja anaboolsete protsesside optimaalse taseme organismis une ajal ja söögikordade vahel. See on umbes 1 U / h ja see moodustab 30-50% insuliini päevast sekretsiooni. Põhiline sekretsioon väheneb oluliselt pikaajalise füüsilise koormuse või tühja kõhuga.

Toidust stimuleeritud sekretsioon on toidulisandist tingitud põhilise insuliini sekretsiooni suurenemine. Selle maht on 50-70% päevasest. See sekretsioon säilitab vere glükoosisisalduse soolestikus ristuva manustamise tingimustes, võimaldab efektiivset rakkude omastamist ja kasutamist. Sekretsiooni väljendus sõltub kellaajast, on kaheastmeline. Vere kaudu eritunud insuliini kogus vastab ligikaudu võetud süsivesikute kogusele ja iga 10-12 g süsivesikute puhul on 1-2,5 U insuliini (2-2,5 U hommikul, 1-1,5 U õhtul, umbes 1 U õhtul, umbes 1 U õhtul ). Üks insuliinisekretsiooni sõltuvuse põhjustest kellaajal on kõrgel tasemel kontrainsuliini hormoonide (peamiselt kortisooli) sisaldus veres hommikul ja selle langus õhtul.

Joonis fig. Insuliini sekretsiooni mehhanism

Stimuleeritud insuliini sekretsiooni esimene (akuutne) faas ei kesta kaua ja on seotud hormooni β-rakkude eksotsütoosiga, mis on juba söögi ajal kogunenud. See on tingitud stimuleerivast toimest β-rakkudele, mitte niivõrd glükoosile, kui seedetrakti hormoonidele - gastriinile, enteroglükagoonile, glütsintiinile, glükagoonisarnasele peptiidile 1, mis eritub verega toidutarbimise ja seedimise ajal. Insuliini sekretsiooni teine faas on tingitud insuliini eritumisest p-rakkudel ise glükoosi poolt, mille tase veres suureneb selle imendumise tulemusena. See toime ja suurenenud insuliini sekretsioon jätkub, kuni glükoosi tase jõuab inimesele normaalse tasemeni, s.t. 3,33-5,55 mmol / l venoosses veres ja 4,44-6,67 mmol / l kapillaarveres.

Insuliin toimib sihtrakkudele, stimuleerides 1-TMS-membraaniretseptoreid türosiinkinaasi aktiivsusega. Peamised insuliini märklaudrakud on maksa hepatotsüüdid, skeletilihaste müotsüüdid, rasvkoe adipotsüüdid. Üks selle kõige olulisemaid mõjusid on glükoosi vähenemine veres, insuliin realiseeritakse glükoosi suurenenud imendumisega verest sihtrakkudes. See saavutatakse sihtmärkrakkude plasmamembraanis paiknevate transmebraniliste glükoosi transporterite (GLUT4) aktiveerimisel nendesse ja suurendades verest rakkudesse ülekandumise määra.

Insuliin metaboliseerub maksas 80% -le, ülejäänu neerudes ja väikestes kogustes lihas- ja rasvarakkudes. Selle poolväärtusaeg verest on umbes 4 minutit.

Insuliini peamised mõjud

Insuliin on anaboolne hormoon ja sellel on mitmeid toimeid erinevate kudede sihtrakkudele. On juba mainitud, et üks selle peamisi mõjusid, vere glükoosisisalduse vähenemist, saavutatakse, suurendades selle omastamist sihtrakkudes, kiirendades glükolüüsi protsesse ja oksüdeerides süsivesikuid. Glükoosisisalduse vähenemist soodustab insuliini glükogeeni sünteesi stimuleerimine maksas ja lihastes, glükoneogeneesi pärssimine ja glükogenolüüs maksas. Insuliin stimuleerib sihtrakkude aminohappe omastamist, vähendab katabolismi ja stimuleerib valkude sünteesi rakkudes. Samuti stimuleerib see glükoosi muutumist rasvaks, triatsüülglütseroolide kuhjumist rasvkoes adipotsüütides ja pärsib neis lipolüüsi. Seega on insuliinil üldine anaboolne toime, suurendades süsivesikute, rasvade, valkude ja nukleiinhapete sünteesi sihtrakkudes.

Insuliinil on rakud ja mitmed teised mõjud, mis sõltuvalt avaldumise kiirusest jagunevad kolme rühma. Kiired mõjud realiseeruvad sekundit pärast hormooni seondumist retseptoriga, näiteks glükoosi, aminohapete, kaaliumi omastamine rakkudes. Aeglased toimed arenevad minutite jooksul hormooni toime algusest - valgu katabolismi ensüümide aktiivsuse inhibeerimine, valgu sünteesi aktiveerimine. Insuliini viivitatud toime algab mõne tunni jooksul pärast selle seondumist retseptoritega - DNA transkriptsioon, mRNA translatsioon ja rakkude kasv ja paljunemine.

Joonis fig. Insuliini toimemehhanism

Põhilise insuliini sekretsiooni peamine regulaator on glükoos. Selle sisalduse suurenemine veres tasemele üle 4,5 mmol / l kaasneb insuliini sekretsiooni suurenemisega järgmise mehhanismi abil.

Glükoos → hõlbustas GLUT2 valgu transporteri difusiooni β-rakkude → glükolüüsi ja ATP akumulatsiooni korral → ATP-tundlike kaaliumikanalite sulgemist → vabanemise viivitus, K + ioonide akumulatsioon rakus ja selle membraani depolarisatsioon → pinge-sõltuvate kaltsiumikanalite avamine ja Ca 2 ioonide avamine + rakku → Ca2 + ioonide akumulatsioon tsütoplasmas → insuliini eksotsütoosi suurenemine. Insuliini sekretsiooni stimuleeritakse samamoodi nagu galaktoosi, mannoosi, β-ketohappe, arginiini, leutsiini, alaniini ja lüsiini kontsentratsioon veres.

Joonis fig. Insuliini sekretsiooni reguleerimine

Hüperkaleemia, sulfonüüluurea derivaadid (2. tüüpi diabeedi raviks kasutatavad ravimid), mis blokeerivad β-rakkude plasmamembraani kaaliumikanaleid, suurendavad nende sekretsiooni aktiivsust. Suurendada insuliini sekretsiooni: gastriini, sekretiini, enteroglükagooni, glütsiniini, glükagoonitaolist peptiidi 1, kortisooli, kasvuhormooni, ACTH-d. ANS-i parasümpaatilise jagunemise aktiveerimisel täheldatakse atsetüülkoliini insuliini sekretsiooni suurenemist.

Insuliini sekretsiooni inhibeerimist täheldatakse hüpoglükeemia korral somatostatiini, glükagooni toimel. Katehhoolamiinidel on inhibeeriv toime, mis vabastatakse SNA aktiivsuse suurenemisega.

Glükagoon on pankrease saare aparaadi a-rakkude poolt moodustatud peptiid (29 aminohappejääki). Transporditakse veres vabas olekus, kus selle sisaldus on 40-150 pg / ml. See avaldab mõju sihtrakkudele, stimuleerib 7-TMS-retseptoreid ja suurendab neis cAMP-i taset. Hormooni poolväärtusaeg on 5-10 minutit.

Glükogooni kontrastne toime:

Stimuleerib Langerhani saarekeste β-rakke, suurendades insuliini sekretsiooni
Aktiveerib maksa insulinaasi
See avaldab metabolismile antagonistlikku toimet.

Funktsionaalse süsteemi skeem, mis toetab ainevahetuse jaoks optimaalset veresuhkru taset

Glükagooni peamised mõjud organismis

Glükagoon on kataboolne hormoon ja insuliini antagonist. Erinevalt insuliinist suurendab see vere glükoosisisaldust, suurendades glükogenolüüsi, pärssides glükolüüsi ja stimuleerides glükoneogeneesi maksa hepatotsüütides. Glükagoon aktiveerib lipolüüsi, põhjustab tsütoplasmast suurenenud rasvhapete pakkumise mitokondritele nende β-oksüdatsiooni ja ketoonkehade moodustumise tõttu. Glükagoon stimuleerib valkude katabolismi kudedes ja suurendab uurea sünteesi.

Glükagooni sekretsioon suureneb hüpoglükeemiaga, aminohapete, gastriini, koletsüstokiniini, kortisooli, kasvuhormooni taseme langusega. Suurenenud sekretsiooni täheldatakse SNA aktiivsuse suurenemisel ja β-AR stimuleerimisel katehhoolamiinidega. See toimub füüsilise pingutuse, paastumise ajal.

Glükagooni sekretsiooni inhibeerivad hüperglükeemia, rasvhapete ja ketoonkehade liig, samuti insuliini, somatostatiini ja sekretiini toimel.

Pankrease endokriinsüsteemi funktsiooni rikkumised võivad ilmneda hormoonide ebapiisava või ülemäärase sekretsioonina ja põhjustada dramaatilisi glükoosi homeostaasi häireid - hüper- või hüpoglükeemia arengut.

Hüperglükeemia on veresuhkru taseme tõus. See võib olla äge ja krooniline.

Äge hüperglükeemia on sageli füsioloogiline, kuna seda põhjustab tavaliselt glükoosi vool veres pärast söömist. Selle kestus ei ületa tavaliselt 1-2 tundi, kuna hüperglükeemia pärsib glükagooni vabanemist ja stimuleerib insuliini sekretsiooni. Kui vere glükoosisisaldus suureneb üle 10 mmol / l, hakkab see erituma uriiniga. Glükoos on osmootselt aktiivne aine ja selle üleliigne kaasneb vere osmootse rõhu suurenemine, mis võib viia raku dehüdratsiooni, osmootse diureesi tekke ja elektrolüütide kadumiseni.

Krooniline hüperglükeemia, kus kõrgenenud vere glükoosisisaldus püsib tundide, päevade, nädalate või kauem, võib kahjustada paljusid kudesid (eriti veresooni) ja seetõttu peetakse seda patoloogiliseks ja / või patoloogiliseks seisundiks. See on ainevahetushaiguste ja endokriinsete funktsioonide häirete iseloomulik tunnus.

Üks kõige sagedasemaid ja raskemaid on diabeet, mis mõjutab 5-6% elanikkonnast. Majanduslikult arenenud riikides kahekordistab diabeediga patsientide arv iga 10-15 aasta järel. Kui diabeet areneb β-rakkude poolt insuliini sekretsiooni häirete tõttu, siis nimetatakse seda 1. tüüpi suhkurtõveks - suhkurtõbi-1. Haigus võib areneda ka insuliini toime efektiivsuse vähenemisega sihtrakkudele vanematel inimestel ja seda nimetatakse 2. tüüpi suhkurtõveks diabeediks 2. See vähendab sihtrakkude tundlikkust insuliini toimele, mida saab kombineerida p-rakkude sekretoorse funktsiooni rikkumisega (toidu sekretsiooni esimese faasi kadumine).

DM-1 ja DM-2 levinud sümptom on hüperglükeemia (glükoosi taseme tõus venoosses veres tühja kõhuga üle 5,55 mmol / l). Kui glükoosi tase veres tõuseb 10 mmol / l ja rohkem, ilmub uriinis glükoos. See suurendab osmootilist rõhku ja lõpliku uriini mahtu ning sellega kaasneb polüuuria (uriini vabanemise sageduse ja mahu suurenemine 4-6 l / päevas). Patsient areneb janu ja suurenenud vedeliku tarbimise (polüdipsia) tõttu veres ja uriinis suurenenud osmootse rõhu tõttu. Hüperglükeemiaga (eriti DM-1-ga) kaasneb sageli rasvhapete mittetäieliku oksüdeerumisproduktide kogunemine - hüdroksübutüür- ja atsetoäädikhapped (ketoonkehad), mis väljendub väljahingatava õhu ja / või uriini iseloomuliku lõhna, atsidoosi tekkes. Rasketel juhtudel võib see põhjustada kesknärvisüsteemi häireid - diabeetilise kooma arengut, millega kaasneb teadvuse kaotus ja keha surm.

Liigne insuliinisisaldus (näiteks insuliinravi asendamisel või selle sekretsiooni stimuleerimisel sulfonüüluurea ravimitega) põhjustab hüpoglükeemiat. Selle oht seisneb selles, et glükoos on peamiseks energia substraadiks ajurakkudele ja kui selle kontsentratsioon on langenud või puudub, on aju aktiivsus häiritud düsfunktsiooni, kahjustuste ja (või) neuronite surma tõttu. Kui glükoosisisaldus püsib piisavalt kaua, võib tekkida surm. Seetõttu peetakse vere glükoosisisalduse langusega hüpoglükeemiat vähem kui 2,2-2,8 mmol / l) seisundiks, kus iga eriala arst peaks patsiendile esmaabi andma.

Hüpoglükeemiat saab jagada reaktiivseks, mis toimub pärast sööki ja tühja kõhuga. Reaktiivse hüpoglükeemia põhjuseks on suurenenud insuliini sekretsioon pärast sööki päritud kahjustatud tolerantsuse korral suhkrute suhtes (fruktoos või galaktoos) või muutus tundlikkuses aminohappe leutsiini suhtes, samuti insuliini (β-raku kasvaja) patsientidel. Tühja kõhu hüpoglükeemia põhjused võivad olla glükogenolüüsi ja (või) glükoneogeneesi ebaõnnestumine maksas ja neerudes (näiteks juhul, kui on kontrainsulaarsete hormoonide puudus: glükagoon, katehhoolamiinid, kortisool), liigne glükoosi kasutamine kudedes, insuliini üleannustamine jne.

Hüpoglükeemia avaldub kahes märkide rühmas. Hüpoglükeemia seisund on kehale stressirohke, vastuseks sellele, et sümpatomadrenaalse süsteemi aktiivsus suureneb, katehhoolamiinide tase veres suureneb, põhjustades tahhükardiat, müdriaasi, värisemist, külma higi, iiveldust ja tugevat nälga. Hüpoglükeemia aktivatsiooni füsioloogiline tähtsus sümpatomadrenaalses süsteemis seisneb katehhoolamiinide neuroendokriinsete mehhanismide aktiveerumises glükoosi kiireks mobiliseerimiseks veres ja selle taseme normaliseerumisele. Teine hüpoglükeemia tunnuste rühm on seotud kesknärvisüsteemi talitlushäiretega. Neid väljendatakse inimestes tähelepanu vähenemise, peavalu, hirmu, desorientatsiooni, teadvuse halvenemise, krampide, mööduva halvatuse, kooma tekkimise tõttu. Nende areng on tingitud energia substraatide järsust puudumisest neuronites, mis ei saa piisavat glükoosi puudulikku ATP-d. Neuronitel ei ole glükoosi sadestamise mehhanisme glükogeeni, nagu hepatotsüütide või müotsüütide kujul.

Selliste olukordade jaoks tuleb ette valmistada arst (kaasa arvatud hambaarst), kes peab olema võimeline andma diabeedihaigetele esmaabi hüpoglükeemia korral. Enne hambaravi alustamist tuleb teil teada saada, millised haigused patsiendil on. Kui tal on suhkurtõbi, tuleb patsienti küsida tema toitumise, kasutatud insuliiniannuste ja normaalse kehalise aktiivsuse kohta. Tuleb meeles pidada, et ravi käigus tekkinud stress on patsiendil hüpoglükeemia täiendav risk. Seega peab hambaarstil olema suhkur valmis mis tahes kujul - suhkru-, kommi-, magusamahl või tee. Kui patsiendil esineb hüpoglükeemia sümptomeid, peate viivitamatult lõpetama raviprotseduuri ja, kui patsient on teadvusel, andke talle suhkur suu kaudu mis tahes kujul. Kui patsiendi seisund halveneb, tuleb efektiivse meditsiinilise abi tagamiseks võtta viivitamatult meetmeid.

Glükoosi metabolismi häired inimkehas

Erinevate tegurite suure arvu tõttu võib kehas glükoosi vahetamise protsessi häirida ja põhjustada ebameeldivaid tagajärgi. Kaaluge glükoosi kõige tavalisemaid ainevahetushäireid.

Insuliini üleannustamine

Inimesed, kes jäävad toitumise juurde ja püüavad võidelda ülekaalulisusega, seisavad sageli silmitsi selliste probleemidega nagu tulemuse puudumine või vastupidi, isegi suurem kaalutõus.

Fakt on see, et paljudel inimestel on aeglasem ainevahetus, nimelt nn insuliini tundlikkus. Mis see on? Lühidalt öeldes on see, kui vastuseks süsivesikute rikkalikule toidule tekitab teie kõhunäärme liiga palju insuliini, mis annab süsivesikuid otse rasvarakkudele, kus nad muutuvad rasvaks.

Sellise glükoosi ainevahetuse rikkumise korral kehas peaks järgima dieeti, pöörates tähelepanu madala glükeemilise indeksiga süsivesikutele.

Glükoolindeks on indikaator, mis määrab glükoosi (suhkru) sisalduse muutuse veres, st kui palju teie suhkrusisaldus veres suureneb sõltuvalt konkreetsest toidust. Mida kõrgem on toote glükeemiline indeks, seda kõrgem on suhkru tase veres kehasse sisenemisel, mis omakorda toob kaasa keha võimsa osa insuliinist, mille kaudu söödud süsivesikuid ei säilitata glükogeenina maksas. ja lihased, kuid saadetakse peamiselt rasvapoodidele.

Sellepärast on insuliinitundlikkuse all kannatavate inimeste jaoks oluline kasutada madala glükeemilise indeksiga süsivesikuid, mis suhteliselt aeglaselt suurendavad veresuhkru taset.

Tuleb märkida, et glükeemiline indeks on suhteline mõiste. Selle valmistamise aluseks võeti glükoos, selle glükeemiline indeks oli 100 ja kõigi teiste toodete indeksid moodustavad glükoosi glükeemilise indeksi suhtes teatud protsendi. Näiteks kuuma keedetud kartuli GI on 98, valge leiva GI on 69, rosinate GI on 64.

Tegelikult töötati õigeaegselt välja glükeemilised indeksid, et diabeedihaigetele dieeti paremini suunata. Siiski selgus, et koormusega harjutuste fännide jaoks on glükeemilised indeksid väga huvitatud. [4]

Diabeet

Suhkurtõbi on kroonilise hüperglükeemia ja glükosuuria kliiniline sündroom, mis on tingitud absoluutsest või suhtelisest insuliinipuudusest, mille tagajärjeks on metaboolsed häired, veresoonte kahjustused (erinevad angiopaatiad), neuropaatia ja patoloogilised muutused erinevates elundites ja kudedes. [6]

Tuleb märkida, et kasvuhormooni pikaajaline manustamine võib põhjustada diabeedi teket. Hüperglükeemia põhjustades stimuleerib see insuliini pidevat sekretsiooni, mis lõppkokkuvõttes viib B-rakkude ammendumiseni. [8]

Insuliini sünteesi ebapiisav. Metaboolsed häired hõlmavad ka suurenenud glükogeeni lagunemist maksas ja lihastes, aeglustades valkude ja rasvade biosünteesi, vähendades glükoosi oksüdatsiooni kiirust kudedes, tekitades negatiivse lämmastiku tasakaalu, suurendades kolesterooli ja teisi lipiide veres. [5]

Suurenenud insuliini sekretsioon

Varem eeldati, et insuliini sekretsiooni reguleerib ainult glükoosi kontsentratsioon veres. Siiski, kui uurime insuliini rolli valkude ja rasvade ainevahetuses, sai selgeks, et sellises regulatsioonis on oluline roll vere aminohapetele koos teiste teguritega.

Vere glükoosisisalduse suurenemine stimuleerib insuliini sekretsiooni. Kui normaalne glükoosi tase on tühja kõhuga vahemikus 80 kuni 90 mg / dl, on insuliini sekretsiooni kiirus minimaalne - 25 ng / min 1 kg kehakaalu kohta, mis iseloomustab väga väikest füsioloogilist aktiivsust. Kui äkki suureneb glükoosi kontsentratsioon veres normiga võrreldes 2-3 korda ja jääb mõneks ajaks sellel tasemel, suureneb insuliini sekretsioon märkimisväärselt ja kahes etapis.

1. Insuliini kontsentratsioon plasmas suureneb peaaegu 10 korda 3-5 minuti jooksul pärast kiiret glükoositaseme tõusu; see on tingitud juba korjatud insuliini kohest vabastamisest Langerhani saarte beetarakkudest. Kuid insuliini kõrge vabanemise tase ei kesta pikka aega, insuliinikontsentratsioon väheneb, muutudes 5-10 minuti pärast peaaegu pooleks normaalväärtustest.

2. Umbes 15 minuti pärast algab teine insuliini sekretsiooni tõus, moodustades platoo 2-3 tundi; sel ajal on sekretsiooni kiirus tavaliselt isegi suurem kui eelmine maksimum. Täheldatud protsess on tingitud nii juba salvestatud insuliini täiendavast vabanemisest kui ka ensüümsüsteemide aktiveerimisest, mis sünteesivad ja vabastavad insuliini uusi osi saarekestest.

Suhe põhineb tagasiside põhimõttel vere glükoosi kontsentratsiooni ja insuliini sekretsiooni taseme vahel.
Niipea, kui glükoosi kontsentratsioon veres ületab 100 mg / dl verd, suureneb insuliini sekretsiooni kiirus kiiresti ja saavutab tippu, muutudes 10-25 korda kõrgemaks kui basaal sekretsiooni tase, kui glükoosi kontsentratsioon veres ulatub 400-600 mg / dl. Niisiis on glükoosi poolt stimuleeritud insuliini sekretsiooni suurenemine nii kiire kui saavutatud tasemel äärmiselt kõrge.

Insuliini sekretsiooni lõpetamine toimub nii kiiresti kui selle suurenemine, peaaegu 3-5 minutit pärast glükoosi kontsentratsiooni vähendamist veres normaalsel tühja kõhuga.

Glükoosi kontsentratsiooni tõusuga seotud insuliini sekretsiooni iseloomu annab tagasiside mehhanism, mis on äärmiselt oluline glükoosi kontsentratsiooni säilitamiseks veres. Vastavalt sellele suurendab vere glükoosisisalduse suurenemine insuliini sekretsiooni. Insuliin suurendab omakorda glükoosi voolu maksa, lihaste ja teiste kudede rakkudesse ning vähendab glükoosi taset, tagades selle normaalväärtustele.

Insuliin on noorim hormoon.

Struktuur

Insuliin on valk, mis koosneb kahest peptiidahelast A (21 aminohapet) ja B-st (30 aminohapet), mis on seotud disulfiidsildadega. Kokku on küpses iniminsuliinis 51 aminohapet ja selle molekulmass on 5,7 kDa.

Süntees

Insuliin sünteesitakse pankrease β-rakkudes preproinsuliini kujul, mille N-otsas on terminaalne 23-aminohappe signaaljärjestus, mis toimib kogu molekuli juhina endoplasmaatilise retiikulumi õõnsusse. Siin lõhustatakse terminaalset järjestust kohe ja proinsuliin transporditakse Golgi seadmesse. Selles etapis on A-ahel, B-ahel ja C-peptiid proinsuliini molekulis (ühendamine on ühendav). Golgi seadmes on proinsuliin pakitud sekretoorsetesse graanulitesse koos ensüümidega, mis on vajalikud hormooni "küpsemiseks". Kuna graanulid viiakse plasmamembraani, moodustuvad disulfiidsildad, C-peptiidi sideaine (31 aminohapet) lõigatakse välja ja moodustub lõplik insuliini molekul. Valmistatud graanulites on insuliin kristallilises olekus heksameeri kujul, mis on moodustatud kahe Zn 2+ iooni osalusel.

Insuliini sünteesiskeem

Sünteesi ja sekretsiooni reguleerimine

Insuliini sekretsioon toimub pidevalt ja umbes 50% β-rakkudest vabanevast insuliinist ei ole mingil viisil seotud toidu tarbimisega ega teiste mõjutustega. Päeva jooksul vabastab kõhunääre umbes 1/5 insuliini reservidest.

Insuliini sekretsiooni peamine stimulaator on glükoosi kontsentratsiooni suurenemine veres üle 5,5 mmol / l, maksimaalne sekretsioon jõuab 17-28 mmol / l. Selle stimuleerimise eripära on insuliini sekretsiooni bifaasiline suurenemine:

Esimene faas kestab 5-10 minutit ja hormoonide kontsentratsioon võib suureneda 10 korda, pärast mida väheneb selle kogus,
Teine etapp algab umbes 15 minutit pärast hüperglükeemia algust ja jätkub kogu selle perioodi vältel, mille tulemusel suureneb hormooni tase 15-25 korda.

Mida pikem on glükoosi kontsentratsioon veres, seda suurem on β-rakkude arv insuliini sekretsiooniga.

Insuliini sünteesi indutseerimine toimub alates glükoosi tungimisest rakku kuni insuliini mRNA translatsioonini. Seda reguleerib insuliinigeeni transkriptsiooni suurenemine, insuliini mRNA stabiilsuse suurenemine ja insuliini mRNA translatsiooni suurenemine.

Insuliini sekretsiooni aktiveerimine

1. Pärast glükoosi tungimist β-rakkudesse (GluT-1 ja GluT-2 kaudu) fosforüülitakse heksokinaas IV (glükokinaas, millel on madal afiinsus glükoosi suhtes),

2. Järgnevalt oksüdeeritakse glükoosi aeroobselt, samas kui glükoosi oksüdatsioonikiirus sõltub lineaarselt selle kogusest,

3. Selle tulemusena koguneb ATP, mille kogus sõltub otseselt ka glükoosi kontsentratsioonist veres,

4. ATP akumulatsioon stimuleerib ioonsete K + kanalite sulgemist, mis viib membraani depolarisatsioonini,

5. Membraani depolarisatsioon viib potentsiaalselt sõltuvate Ca2 + kanalite avanemisele ja Ca 2+ ioonide sissevoolule rakku,

6. Sissetulevad Ca2 + ioonid aktiveerivad fosfolipaasi C ja käivitavad kaltsium-fosfolipiidide signaaliülekande mehhanismi, et moodustada DAG ja inositooltrifosfaat (IF₃),

7. IF ilmumine₃ tsütosoolis avab endoplasmaatilises võrgus Ca 2+ -kanalid, mis kiirendab Ca2 + ioonide akumulatsiooni tsütosoolis,

8. Ca 2+ ioonide kontsentratsiooni järsk tõus rakus viib sekretoorsete graanulite plasmamembraanile ülekandumiseni, nende sulandumisega ja küpsete insuliinikristallide eksotsütoosiga väljastpoolt.

9. Järgmisena kristallide lagunemine, Zn 2+ ioonide eraldamine ja aktiivsete insuliinimolekulide vabanemine vereringesse.

Insuliini sünteesi intratsellulaarse reguleerimise skeem glükoosi osavõtul

Kirjeldatud juhtmehhanismi saab reguleerida ühes või teises suunas mitmete teiste tegurite, nagu aminohapete, rasvhapete, gastrointestinaalsete hormoonide ja teiste hormoonide, mõju all.

Aminohapetest mõjutavad lüsiini ja arginiini kõige enam hormooni sekretsiooni. Kuid nad iseenesest ei stimuleeri sekretsiooni, nende toime sõltub hüperglükeemia olemasolust, s.t. aminohapped suurendavad ainult glükoosi toimet.

Vabad rasvhapped on ka faktorid, mis stimuleerivad insuliini sekretsiooni, aga ka ainult glükoosi juuresolekul. Kui hüpoglükeemia omab vastupidist efekti, pärsivad insuliini geeni ekspressiooni.

Loogiline on insuliini sekretsiooni positiivne tundlikkus seedetrakti hormoonide toimele - inkretiinid (enteroglükagoon ja glükoosist sõltuv insulinotroopne polüpeptiid), koletsüstokiniin, sekretiin, gastriin, mao inhibeeriv polüpeptiid.

Insuliini sekretsiooni pikenemine somatotroopse hormooni, ACTH ja glükokortikoidide, östrogeenide, progestiinide pikenemisega on kliiniliselt oluline ja teataval määral ohtlik. See suurendab β-rakkude kadumise riski, insuliini sünteesi vähenemist ja insuliinisõltuva suhkurtõve esinemist. Seda võib täheldada nende hormoonide kasutamisel ravis või nende hüperfunktsiooniga seotud patoloogiates.

Pankrease β-rakkude närvisüsteemi reguleerimine hõlmab adrenergilist ja kolinergilist regulatsiooni. Kõik pinged (emotsionaalne ja / või füüsiline pingutus, hüpoksia, hüpotermia, vigastused, põletused) suurendavad sümpaatilise närvisüsteemi aktiivsust ja inhibeerivad insuliini sekretsiooni a-i aktiveerimise tõttu.₂-adrenoretseptorid. Teisest küljest β stimuleerimine₂-adrenoretseptor suurendab sekretsiooni.

Insuliini sekretsiooni kontrollib ka n.vagus, mida omakorda kontrollib hüpotalamus, mis on tundlik veresuhkru kontsentratsiooni suhtes.

Eesmärgid

Insuliini sihtorganid hõlmavad kõiki kudesid, millel on selle retseptorid. Insuliiniretseptorid leiduvad peaaegu kõigis rakkudes, välja arvatud närvirakkudes, kuid erinevates kogustes. Närvirakkudel ei ole insuliiniretseptoreid, sest see lihtsalt ei tungi vere-aju barjääri.

Insuliiniretseptor on glükoproteiin, mis on valmistatud kahest dimeerist, millest igaüks koosneb a- ja β-subühikutest (aβ).₂. Mõlemad subühikud on kodeeritud ühe kromosoomi 19 geeni poolt ja need moodustuvad ühe prekursori osalise proteolüüsi tulemusena. Retseptori poolväärtusaeg on 7-12 tundi.

Kui insuliin seondub retseptoriga, muutub retseptori konformatsioon ja nad seonduvad üksteisega, moodustades mikroagregaate.

Insuliini seondumine retseptoriga käivitab fosforüülimisreaktsioonide ensümaatilise kaskaadi. Esiteks, autofosforüülitud türosiini jäägid retseptori rakusisesel domeenil. See aktiveerib retseptori ja viib seriinijääkide fosforüülimiseni spetsiifilises valgus, mida nimetatakse insuliiniretseptori substraadiks (SIR, või sagedamini IRS alates inglise insuliiniretseptori substraadist). Selliseid IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4 on nelja tüüpi. Samuti hõlmavad insuliiniretseptori substraadid Grb-1 ja Shc valke, mis erinevad IRS aminohappejärjestusest.

Kaks mehhanismi insuliini toime saavutamiseks

Edasised sündmused jagunevad kahte valdkonda:

1. Fosfoinositool-3-kinaaside aktiveerimisega seotud protsessid - kontrollivad peamiselt valkude, süsivesikute ja lipiidide metabolismi metaboolseid reaktsioone (insuliini kiire ja kiire toime). See hõlmab ka protsesse, mis reguleerivad glükoosi transportijate aktiivsust ja glükoosi imendumist.

2. MAP kinaasi ensüümide aktiivsusega seotud reaktsioonid - üldiselt kontrollivad nad kromatiini aktiivsust (insuliini aeglane ja väga aeglane toime).

Selline alajaotus on siiski tingimuslik, kuna rakus on ensüüme, mis on tundlikud mõlema kaskaadi raja aktiveerimise suhtes.

Fosfatidüülinositool-3-kinaasi aktiivsusega seotud reaktsioonid

Pärast aktiveerimist soodustavad IRS-valk ja mitmed abiproteiinid heterodimeerse ensüümi fosfoinositool-3-kinaasi, mis sisaldab regulatoorset p85 (fikseeritakse MM-valgust 85 kDa) ja membraanil katalüütilise p110 subühiku fikseerumist. See kinaas fosforüülib membraanfosfatidüül inositoolfosfaate 3. asendis fosfatidüül-inositool-3,4-difosfaadiks (PIP₂) ja enne fosfatidüülinositool-3,4,5-trifosfaati (PIP₃). Peetakse pip₃ võib toimida insuliini toimel teiste elementide membraani ankurina.

Fosfatidüülinositool-3-kinaasi mõju fosfatidüülinositool-4,5-difosfaadile

Pärast nende fosfolipiidide moodustumist aktiveeritakse proteiinkinaas PDK1 (3-fosfoinositiidist sõltuv proteiinkinaas-1), mis koos DNA valgu kinaasiga (DNA-PK, inglise-DNA-sõltuv proteiinkinaas, DNA-PK) fosforüleerib kaks korda proteiinkinaasi B (mida sageli nimetatakse ka AKT1, inglise RAC-alfa seriin / treoniin-valgu kinaas), mis on kinnitatud membraanile PIP-i kaudu₃.

Fosforüülimine aktiveerib proteiinkinaasi B (AKT1), lahkub membraanist ja liigub tsütoplasmasse ja raku tuuma, kus see fosforüülib mitmeid sihtvalke (rohkem kui 100 tükki), mis annavad täiendava rakulise vastuse:

Insuliini toime fosfoinositool 3-kinaasi mehhanism

eelkõige viib see proteiinkinaasi B (AKT1) toime glükoosi transporterite GluT-4 liikumisele rakumembraanile ja glükoosi imendumisele müotsüütide ja adipotsüütide poolt.
samuti, näiteks, aktiivne proteiinkinaas B (AKT1) fosforüleerib ja aktiveerib fosfodiesteraasi (PDE), mis hüdrolüüsib cAMP-i AMP-ks, mille tulemusel väheneb cAMP kontsentratsioon sihtrakkudes. Kuna cAMP-i osalusel aktiveeritakse proteiinkinaas A, mis stimuleerib glükogeeni TAG-lipaasi ja fosforülaasi, kuna insuliin on adipotsüütides, supresseeritakse lipolüüsi ja maksas glükogenolüüs peatatakse.

Fosfodiesteraasi aktivatsioonireaktsioonid

Teine näide on proteiinkinaasi B (AKT) toime glükogeeni süntaasi kinaasile. Selle kinaasi fosforüülimine inaktiveerib selle. Selle tulemusena ei suuda see toimida glükogeeni süntaasil, fosforüülida ja inaktiveerida. Seega põhjustab insuliini toime glükogeeni süntaasi aktiivse vormi säilitamise ja glükogeeni sünteesi.

MAP kinaasi raja aktiveerimisega seotud reaktsioonid

Selle raja alguses hakatakse mängima teist insuliiniretseptori substraati - Shc valku (Src (transformeeritud valku 1 sisaldav homoloogia 2 domeen), mis seondub aktiveeritud (autofosforüülitud) insuliiniretseptoriga. Seejärel toimib Shc-valk Grb-valguga (kasvufaktori retseptoriga seotud valk) ja sunnib seda retseptoriga liituma.

Samuti on membraanis pidevalt olemas proteiin Ras, mis on rahulikus olekus, mis on seotud SKP-ga. Ras-valgu lähedal on „abiaine“ valke - GEF (eng. GTF vahetusfaktor) ja SOS (eng. Sonless) ja valgu GAP (eng. GTPase aktiveeriv faktor).

Shc-Grb valgu kompleksi moodustumine aktiveerib GEF-SOS-GAP rühma ja viib SKP asendamiseni GTP-ga Ras-valgus, mis põhjustab selle aktivatsiooni (Ras-GTP kompleks) ja signaali ülekande Raf-1 proteiinkinaasile.

Valgu kinaasi aktiveerimisel seostub Raf-1 plasmamembraani külge, fosforüleerib täiendavaid kinaase türosiini, seriini ja treoniini jääkidele ning samuti samaaegselt insuliiniretseptoriga.

Järgmisena aktiveeritakse (aktiveeritakse) MAPK-i aktiveeritud Raf-1 (MAPI-kinaas, mida nimetatakse ka MEK-i, inglise MAPK / ERK-kinaas), mis omakorda fosforüülib MAPK-i (MAP-kinaas). või siis ERK, inglise rakuväline signaali reguleeritud kinaas).

1. Pärast MAP-kinaasi aktiveerimist otse või täiendavate kinaaside kaudu fosforüleerib tsütoplasmaatilised valgud, muutes nende aktiivsust, näiteks:

fosfolipaasi A2 aktiveerimine viib arahhidoonhappe eemaldamiseni fosfolipiididest, mis seejärel muundatakse eikosanoidideks,
ribosomaalse kinaasi aktiveerimine käivitab valgu translatsiooni, t
valgu fosfataaside aktiveerimine viib paljude ensüümide defosforüülimiseni.

2. Väga suur mõju on insuliinisignaali ülekandumine tuumale. MAP-kinaas fosforüleerib iseseisvalt ja aktiveerib mitmeid transkriptsioonifaktoreid, tagades teatud jagunemise, diferentseerumise ja teiste rakuliste vastuste jaoks oluliste geenide lugemise.

MAP-sõltuv insuliiniefekti rada

Üks selle mehhanismiga seotud valke on transkriptsioonifaktor CREB (eng. CAMP vastuse elemendi siduv valk). Mitteaktiivses olekus on faktor defosforüülitud ja ei mõjuta transkriptsiooni. Aktiveerides signaale, seondub faktor teatud CRE-DNA järjestustega (eng. CAMP-vastuse elemendid), tugevdades või nõrgendades DNA-lt saadud informatsiooni lugemist ja selle rakendamist. Lisaks MAP-kinaasi rajale on tegur tundlik valgu kinaasi A ja kaltsium-kalmoduliiniga seotud signalisatsiooniteede suhtes.

Insuliini toime kiirus

Insuliini bioloogilised toimed jagatakse arengutasemega:

Väga kiire efekt (sekundid)

Need mõjud on seotud transmembraani transpordi muutustega:

1. Na + / K + -ATPaaside aktiveerimine, mis põhjustab Na + ioonide vabanemist ja K + ioonide sisenemist rakku, mis viib insuliinitundlike rakkude (va hepatotsüüdid) membraanide hüperpolarisatsioonini.

2. Na + / H + soojusvaheti aktiveerimine paljude rakkude tsütoplasma membraanil ja lahkumine H + ioonide rakust Na + ioonide vastu. See toime on oluline II tüüpi suhkurtõve hüpertensiooni patogeneesis.

3. Membraani Ca2 + -ATPaaside inhibeerimine põhjustab Ca2 + ioonide hilinemise raku tsütosoolis.

4. Välju glükoosi transportijate GluT-4 müotsüütide ja adipotsüütide membraanile ning suureneb 20–50 korda glükoosi transportimise maht rakku.

Kiirefektid (minutid)

Kiire mõju on muutused metaboolsete ensüümide ja regulatiivsete valkude fosforüülimise ja defosforüülimise määrades. Selle tulemusena suureneb aktiivsus.

glükogeeni süntaas (glükogeeni ladustamine), t
glükokinaas, fosfofruktokinaas ja püruvaadi kinaas (glükolüüs),
püruvaadi dehüdrogenaas (atsetüül-SkoA saamine),
HMG-Scoa reduktaas (kolesterooli süntees), t
atsetüül-SCA-karboksülaas (rasvhappe süntees), t
glükoosi-6-fosfaadi dehüdrogenaas (pentoosfosfaadi rada), t
fosfodiesteraas (hormoonide adrenaliini, glükagooni jms mõju mobiliseerimine).

Aeglased efektid (minutid kuni tundid)

Aeglased toimed on muutused rakkude metabolismi, kasvu ja jagunemise eest vastutavate valkude geenide transkriptsiooni kiiruses, näiteks:

1. Ensüümide sünteesi indutseerimine

glükokinaasi ja püruvaadi kinaasi (glükolüüsi),
ATP-tsitraadi lüaas, atsetüül-SCA-karboksülaas, rasvhappe süntaas, tsütosoolne malaatdehüdrogenaas (rasvhapete süntees), t
glükoosi-6-fosfaadi dehüdrogenaas (pentoosfosfaadi rada), t

2. mRNA sünteesi represseerimine, näiteks PEP karboksükinaasi (glükoneogeneesi) korral.

3. Suurendab S6 ribosomaalse valgu seerumi fosforüülimist, mis toetab translatsiooniprotsesse.

Väga aeglane mõju (tund-päev)

Väga aeglased toimed realiseerivad mitogeneesi ja rakkude paljunemist. Näiteks hõlmavad need mõjud

1. Somatomediini sünteesi maksa suurenemine, sõltuvalt kasvuhormoonist.

2. Suurendada rakkude kasvu ja proliferatsiooni somatomediiniga.

3. Rakkude siirdumine G1 faasist rakutsükli S-faasi.

Patoloogia

Hüpofunktsioon

Insuliinist sõltuv ja insuliinsõltumatu suhkurtõbi. Nende patoloogiate diagnoosimiseks kliinikus kasutatakse aktiivselt stressiteste ja insuliini ja C-peptiidi kontsentratsiooni määramist.

2. tüüpi insuliini sekretsiooni reguleerimine normaalses ja diabeedi korral: inkretiinide roll

Artiklist

Autor: Ametov A.S. (Venemaa tervishoiuministeeriumi FSBE DPO RMANPO, riiklik tervishoiuasutus „Z.A. Bashlyaeva lastekliiniline haigla”, Moskva DZ)

Viide: Ametov A.S. 2. tüüpi insuliini sekretsiooni reguleerimine normaalses ja diabeedi korral: inkretiinide roll BC. 2006. №26. Lk 1867

2. tüüpi diabeet on heterogeenne haigus, mis tekib kaasasündinud ja omandatud tegurite kombinatsiooni tulemusena. Professor Ralph De Fronzo sõnul kujutab 2. tüüpi suhkurtõve patofüsioloogia endast kahe samaaegselt esineva protsessi kulminatsiooni: ühelt poolt insuliiniresistentsust, teisest küljest ebapiisavat b-raku funktsiooni insuliiniresistentsuse ületamiseks insuliini taseme tõstmisega. Seoses sellega on uurijad uurinud b-rakkude funktsiooni normaalsetes ja patoloogilistes tingimustes.

Tavaliselt kohanduvad b-rakud kiiresti insuliini tundlikkuse vähenemisele maksa või perifeersete kudede tasemel, suurendades insuliini sekretsiooni ja takistades tühja kõhu hüperglükeemia teket. 2. tüüpi suhkurtõve korral tekib insuliini resistentsuse ületamiseks vajalik insuliini puuduliku b-raku funktsiooni korral tühja kõhuga hüperglükeemia. Kahtlemata on need tegurid üksteisega tihedalt seotud, kuigi tundub täiesti selge, et ilma häiritud insuliini sekretsioonita ei saa hüperglükeemia areneda, mistõttu b-rakud ja nende funktsioon on selle probleemi „süda”.
Rohkem kui 25 aastat tagasi oli veenvalt näidatud, et glükoositaluvusega või II tüüpi suhkurtõvega patsientidel on insuliini sekretsiooni kineetika ja insuliini vastuse vähenemine toidu koormusele.
Arvestades insuliini sekretsiooni küsimusi normaalses ja 2. tüüpi diabeedis, tuleb märkida, et tervetel isikutel on pidev basaalinsuliini sekretsioon, mis esineb isegi siis, kui insuliini sekretsiooni jaoks ei ole eksogeenseid stiimuleid. Ja isegi nendel juhtudel, kui plasma ööpäevane kiire glükoosisisaldus on madal (4,4–5,5 mmol / l), säilib põhiinsuliini sekretsioon inimkehas.
On teada, et postprandiaalse perioodi jooksul siseneb glükoos vereringesse otse toiduga imendunud süsivesikutest ja seejärel jaotub - peamiselt skeletilihastesse insuliini poolt vahendatud glükoosi omastamise (HGI) mitmekordse suurenemise kaudu. Ja kuna II tüüpi suhkurtõvega patsientidel on piiratud võime kiiresti HGI-d kiiresti suurendada, suureneb postprandiaalne glükeemia oluliselt.
Tuleb rõhutada, et postprandiaalne hüperglükeemia võib areneda ja eksisteerida juba mitu aastat enne tühja kõhuga hüperglükeemia tekkimist ja ilmumist ning enne suhkurtõve kliinilist ilmingut.
Glükoosivarude korraldamine on peamiselt tingitud lihaskoest, osaliselt seetõttu, et see kude on võimeline kiiresti ja suures koguses neelduma glükoosi, takistades postprandiaalse hüperglükeemia teket füsioloogilistes tingimustes. Peale selle on postprandiaalse glükoosi taseme kõikumised päevase hüperglükeemia oluline komponent.
Nüüd on veenvalt näidatud, et b-rakud vastutavad tõsiselt glükoosi taseme säilitamise eest inimkehas üsna kitsas vahemikus. P.D. Kodu (2000) on normaalsete noorte ja keskealiste inimeste glükoositase absoluutselt stabiilne üleöö ja on 4,3 mmol / l vahetult enne hommikusööki. Pärast hommikusööki tõuseb glükoosi kontsentratsioon, ulatudes 7,0 mmol / l 30 minuti jooksul, seejärel väheneb, jõudes peaaegu samal ajal 5,5 mmol / l-ni.
Tuleb märkida, et II tüüpi suhkurtõvega patsientidel aeglustub ja nõrgendab insuliini sekretsiooni suurenemine ravimi tarbimisel. Mõnel patsiendil puudub täielikult insuliini vastus toidule.
Uuringus on eriline koht insuliini bifaasilist sekretsiooni normaalsetes ja patoloogilistes tingimustes.
Nüüd on teada, et insuliini sekretsioon toimub kahefaasiliselt, mida iseloomustab teravate piikide olemasolu, mis kestavad keskmiselt 10 minutit (esimene faas), millele järgneb insuliini sekretsiooni järkjärguline suurenemine (teine faas).
On olemas seisukoht, et need kaks faasi esindavad tegelikult kahte erinevat sisemise saare insuliini basseini. Esimene bassein või vahetu reageeringu kogum on kvantitatiivselt umbes 5–10% insula sisemisest saarelisest sisust. Me räägime insuliini graanulitest, mis on võimalikult lähedased b-rakumembraanile, ja arvatakse, et see kiire sekreteeritav bassein annab esimese, varase faasi insuliini sekretsioonis.
Teine bassein, kas kasutusvalmis insuliini bassein või varukoopia, mis nõuab adenosiini trifosfaadist sõltuvat insuliini sisaldavate graanulite mobiliseerimist, liikudes järk-järgult esimesele basseinile, millele järgneb eksotsütoos, moodustab tegelikult 90–95% b-rakkudes sisalduvatest insuliinireservidest see ajaühik.
Pole kahtlust, et insuliini sekretsiooni mõlemad faasid on olulised normaalse glükoosi homeostaasi säilitamiseks. Praegu pööratakse siiski palju rohkem tähelepanu insuliini sekretsiooni esimesele faasile. Eeldatakse, et see on peamine tegur insuliini "varases" vabastamises esimese 30 minuti jooksul pärast toidu või glükoosi manustamist.
On huvitav märkida, et kõhunäärme b-rakkude insuliini sekretsiooni reaktsioon glükoosi stimuleerimisele on esimese faasi kujunemine, mis ilmneb vahetult pärast glükoosi intravenoosset manustamist. Sellele järgneb insuliini sekretsiooni vähenemine madalaimatele väärtustele ja seejärel vastuse pikendatud teise faasi kujunemine. Insuliini sekretsiooni esimene faas areneb KATF-sõltuvate (trigger) kanalite aktiveerimise tõttu, mis suurendavad kaltsiumi kontsentratsiooni ja vabastavad graanulid vabanemisvalmis basseinist. Sellest järeldub, et teine etapp hõlmab graanulite valmistamist tühjendamiseks, mis võib hõlmata translokatsiooni ja võimet täita enne eksotsütoosi. Insuliini sekretsiooni teise faasi väljatöötamise eest vastutavad mehhanismid hõlmavad KATP-sõltuvate kanalite teed, kuna on vaja suurendada KATF-sõltuvatest kanalitest sõltumatult kaltsiumi ja täiendavate signaalide kontsentratsiooni. Selliste täiendavate signaalide aluseks olevad mehhanismid pole veel teada. Kaasaegsed hüpoteesid viitavad tsütosoolse pika ahelaga atsetüül-CoA, malaat-püruvaadi tsükli, mitokondritest pärineva glutamaadi “ekspordi” ja ATP / ADP suhte suurenemisele.
Inimestel sisaldab iga b-rakk umbes 10 000 insuliini graanulit, millest ainult 100 on “valmis vabastamiseks”.
On ilmne, et vabanemise stimuleerimine isegi ühe sekretsiooni stimulaatori, näiteks glükoosi abil toimub vastavalt paljude tegurite rangele koordineerimisele seoses graanulite liikumisega: kinnitumine plasmamembraanile, preparaadi vabastamine (täitmine) ja eksotsütoos. Insuliini sisaldavate graanulite üldkogus b-rakkudes ületab oluliselt kogust, mis on vajalik ühe söögiga seotud glükeemia kontrollimiseks. On iseloomulik, et ainult väga väike osa graanulitest ja seega kogu insuliini sisaldus graanulites eritub glükoosi stimuleerimisel [Proks P. et al., 1996].
On hästi teada, et on olemas mitte-glükoosi insuliini sekretsiooni stiimulid, nagu aminohapped, vabad rasvhapped ja hormoonid. Neural regulatsioon mängib olulist rolli insuliini sekretsiooni stimuleerimisel.
Samuti tuleb märkida, et paljud hormoonid mõjutavad b-rakke kas stimuleerides või supresseerides või moduleerides insuliini vastust glükoosile.
Viimastel aastatel on palju teaduslikke ja praktilisi huvisid seedetrakti hormoonide rolli uurimine insuliini sekretsiooni reguleerimisel ja seega glükoosi homeostaasi reguleerimisel inimkehas.
Sellega seoses tuleb rõhutada, et kirjanduses on tõendeid seedetrakti hormoonide olulise rolli kohta, nagu glükagoonitaoline peptiid 1 (GLP-1) ja glükoosist sõltuv insulinotroopne polüpeptiid või mao inhibeeriv peptiid (HIP). Neid hormone nimetatakse increkiinideks ja nende toime, mis põhjustab pankrease b-rakkude glükoosist sõltuva insuliini sekretsiooni suurenemist, nimetati „inkretiini toimeks“. Muide, esimest korda kirjeldati „inkretiini efekti” 1960. aastal ja see on omistatud peptiidhormoonidele, mida sekreteerivad soolestiku K- ja L-rakud toidutarbimise tõttu.
Kõige populaarsem ja kõige uuritavam on praegu GLP-1.
GLP-1 on proglukagooni geeni, glükagooni superperekonna liige, mis sisaldab peptiidhormoneid, nagu glükagoon, glükagooni-sarnane peptiid 1, glükagoonitaoline peptiid 2, mao inhibeeriv peptiid ja eksendiin-4, posttranslatsiooniline produkt. Meie artikkel keskendub GPP-le 1.
GLP-1 on toodetud peensoole entero-endokriinsete L-rakkude poolt ja selle sekretsiooni reguleerimine seedetrakti endokriinsetest rakkudest toimub mitmete intratsellulaarsete signaalide abil, kaasa arvatud proteiinkinaas A, proteiinkinaas C ja kaltsium. Paljud eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et GLP-1 sekretsiooni kontrollivad toitained, samuti närvi- ja sisesekretsioonifaktorid. Tuleb märkida, et GLP-1 plasmakontsentratsioon inimestel on vahemikus 5 kuni 10 pM ja suureneb pärast sööki kuni 50 pMol.
Kieffer T.Y uuringutes. (1999), Drucker D.J. (1998), Massimo S.P. (1998), näitas, et GLP-1 eritub vastusena segatud toiduainete ja teatud toitainete, näiteks glükoosi, rasvhapete ja dieetkiudude tarbimisele. Seega põhjustas inimestel suukaudne glükoos GLP-1 bifaasilise suurenemise plasmas, samas kui intravenoosse glükoosi infusiooni mõju oli minimaalne [Hermann C., 1995]. Kuna enamik L-rakke, mis toodavad GLP-1, paiknevad peensoole distaalsetes osades, võib pärast sööki täheldatud kiire GLP-1 taseme tõus plasmas olla tingitud kaudsetest stimuleerivatest mõjudest. Seoses sellega Roberge J.N. (1993) tehti eeldus proksimaalse distaalse silma olemasolu kohta, mis edastab toitainete stimuleerivad signaalid proksimaalsest sooletraktist närvirakkude ja endokriinsete toimete kaudu distaalsetele L-rakkudele.
Katsetöö analüüsimisel tehti ettepanek, et ISU ja atsetüülkoliin võiksid olla sellise saatja kandidaadid. Inimestel ei stimuleeri HIP GLP-1 sekretsiooni, mis oli veenvalt näidatud Nauck M.A uuringutes. (1993). Kirjanduses käsitletakse ka gastriini tootva peptiidi rolli [Hermann - Rinke C., 2000] ja n. Vulus, millel on oluline roll GLP-1 kiire vabanemise tagamisel distaalsetest L-rakkudest vastuseks toitainete tarbimisele [Rocca A.S., 1999].
Seega võib GLP-1 bifaasiline sekretsioon tekkida tänu hormonaalsete ja närviliste faktorite integreerimisele, mis stimuleerivad GLP-1 varajast vabanemist (10–15 minutit), ja otsene toitainete kokkupuude L-rakkudega stimuleerib teist faasi (30–60 minutit). GLP-1 sekretsioon [Kieffer TY, 1999].
Kuigi see probleem on vähem uuritud, tuleb ka märkida, et GLP-1 sekretsioon pärsib insuliini ja somatostatiini - 28 [Hansen L., 2000], aga ka galaniini neuropeptiidi [Hermann - Rinke C., 2000].
Tsirkuleeriva, bioloogiliselt aktiivse GLP-1 poolväärtusaeg on vähem kui 2 minutit. Selline lühike plasma poolväärtusaeg plasmas tuleneb ensüümi dipeptidüülpeptidaas IV (DPP-IV) proteaasiaktiivsusest. DPP-IV ekspresseeritakse laialdaselt paljudes kudedes ja organites, kaasa arvatud kõhunäärmes, kesknärvisüsteemis, peensoole endoteeli veresoonte võrgustikus, mis on GLP-1 sekretsiooni koha vahetus läheduses.
Tuleb märkida, et peamine GLP-1 kliirens on läbi neerude, kasutades mehhanisme, mis hõlmavad glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarset ainevahetust [Dearcor C.F., 1996]. Sellega seoses on huvipakkuvad andmed selle kohta, et patsientidel pärast kahepoolset nefrektoomiat või uremiaga patsientidel oli immunoreaktiivse GLP-1 tase plasmas tõusnud.
GLP-1 mitmed bioloogilised mõjud avalduvad erinevatel tasanditel (tabel 1).
Leiti, et GLP-1 toime ei piirdu ainult b-rakkudest insuliini sisaldavate sekretoorsete graanulite suurenenud eksotsütoosiga, vaid nagu tabelis 1 esitatud andmetest tuleneb, mõjutab GLP-1 ka pankrease a-rakke, pärssides glükagooni sekretsiooni, mis omakorda piirab glükoosi postprandiaalset suurenemist.
GLP-1 suurendab saarerakkude regenereerimist, mõjutades transkriptsioonifaktoreid nagu PDX-1. See GLP-1 kasvutegur võib mängida rolli saarte kohandamisel b-rakkude kasvavatele nõuetele, näiteks insuliiniresistentsuse tingimustes, rasvumise taustal. GLP-1-l on ekstra pankrease toime, sealhulgas insuliinisõltumatu glükoosi jaotus ja paranenud insuliinitundlikkus [M.A. Nauck et al., 1997].
Eriti huvipakkuvad on andmed, et GLP-1 toime avaldub võimsa võimendusega, nagu insuliini sekretsiooni plahvatus (välk). Siiski ei mõjuta GLP-1 manustamine pulseeriva insuliini sekretsiooni sagedust ja amplituudi [Porksen W., 1998].
Lisaks on tõendeid, et GLP-1 toimib ainena, mis suurendab b-rakkude tundlikkust glükoosi suhtes. Nii võib GLP-1 soodustada ATP moodustumist mitokondrites. Igal juhul on märkimisväärne kliiniline tähtsus asjaolu, et sulfonüüluurea ravimid, mis seonduvad ATP-tundlikele kaaliumikanalitele ja sulgevad need, põhjustades membraanide depolarisatsiooni ja kaltsiumiioonide sissevoolu rakku, võivad glükoosisõltuvuse välja lülitada. Seega põhjustas GLP-1 manustamine isoleeritud roti pankreasele madala glükoosikontsentratsiooniga perfusioonilahuses, mis tavaliselt ei mõjuta insuliini sekretsiooni, insuliini sekretsiooni olulist stimuleerimist juhtudel, kui sulfonüüluurea preparaadid olid eelnevalt süstitud näärmesse. On näidatud, et cAMP, mis moodustub GLP-1 retseptorite aktiveerimise tulemusena, võib samuti otseselt mõjutada eksotsütoosi protsessi ja teadlaste sõnul on see protsess 70% kogu sekretoorse insuliini vastusest. Kliiniliselt oluline tagajärg, mis tuleneb GLP-1 toime sõltuvusest glükoosi kontsentratsioonist veres, mis vastab normaalsele või kõrgemale normaalsele tühja kõhu glükeemiale, on muidugi see, et GLP-1 ei saa põhjustada raske hüpoglükeemia tekkimist (välja arvatud võimalikud juhtumid samaaegseks kasutamiseks sulfonüüluureaga).
Hiljuti on näidatud, et GLP-1 inhibeerib b-raku apoptoosi. Tulenevalt asjaolust, et apoptoosi ja proliferatsiooni protsesside tasakaal toetab b-rakkude normaalset arvu, on need andmed väga huvitatud ja avavad võimaluse, et GLP-1 võib olla efektiivne patoloogilistes seisundites, mis on seotud suurenenud b-raku apoptoosiga. Kõik see viitab sellele, et GLP-1 võib stimuleerida uute b-rakkude (neogeneesi) teket II tüüpi diabeediga patsientidel ja ebapiisava arvu toimivate rakkudega (kuigi pole veel selge, kuidas seda protsessi inimestel ekspresseeritakse).
Eriti huvipakkuvad on andmed, mis on seotud HIP ja GLP-1 sekretsiooni uuringuga 2. tüüpi diabeedi korral.
Näiteks Toft-Nielseni uuringus leiti, et II tüüpi diabeediga patsientidel on HIP-i tühja kõhu tase normaalväärtustele lähedane. Samal ajal näitasid need autorid, kes uurisid GLP-1 sekretsiooni II tüüpi diabeediga patsientidel, selle haiguse puhul olulisi selle etogormooni häireid.
Insuliini sekretsiooni võrdlemisel vastusena suukaudsele ja intravenoossele glükoosi koormusele sama glükoosi kontsentratsiooni tingimustes selgus, et tervetel isikutel suukaudseks manustamiseks mõeldud insuliini sekretsiooni liig oli oluliselt suurem kui 2. tüüpi diabeedi korral [Nauck, 1986].
Rääkides inkretiini toime rikkumisest 2. tüüpi suhkurtõve korral, on oluline rõhutada, et selle haiguse korral väheneb GLP-1 sekretsioon 20–30%, säilitades samal ajal insuliini stimuleeriva toime üldiselt. Samal ajal tuleb rõhutada, et HIP-i sekretsioon diabeedi korral ei muutu, kuid selle stimuleeriva toime langus kõhunäärme b-rakkudele on vähenenud.
Nende häirete põhjuseid ei ole lõplikult kindlaks tehtud, kuigi enamik teadlasi järeldab, et GLP-1 sekretsiooni rikkumine on ilmselt 2. tüüpi diabeedi tagajärg.
Kokkuvõtteks tuleb öelda, et viimase kümne aasta jooksul on tänu fundamentaalsetele ja kliinilistele uuringutele kujunenud välja uus ja paljutõotav suundumus II tüüpi suhkurtõve ravis, mis põhineb inkretiini toime kasutamisel. Seega on uuritud GLP-1 omadusi ja terapeutilist potentsiaali ning tänapäeval ei ole kahtlust selle terapeutilise efektiivsuse suhtes. Selles suhtes on oluliseks glükoosist sõltuv insuliini sekretsiooni stimuleerimine ja glükagooni sekretsiooni pärssimine. Samal ajal annab pankrease b-rakkude apoptoosi võimalik inhibeerimine ja nende regeneratsiooni paranemine lootust, et 2. tüüpi suhkurtõve korral on võimalik peatada toimivate b-rakkude massi progresseeruv vähenemine insuliini sekretsiooni puudujäägi tekkega.
Ettevõtete Eli Lilly ja Amilin Pharmaceuticals ühiselt läbi viidud kliiniliste uuringute tulemuseks oli eksenatiidi, GLP-1 eksogeense funktsionaalse analoogi ja inkretiinimimeetikumide klassi esimese esindaja arendamine. Exenatide on näidustatud 2. tüüpi suhkurtõve raviks täiendusena metformiinile, sulfonüüluurea derivaatile või metformiini ja sulfonüüluurea derivaadi kombinatsioonile, et parandada glükeemilist kontrolli. Eksenatiidi vaieldamatu eelis, mis võimaldab selle kliinilist kasutamist (vastupidiselt GLP-1-le), oli pikk poolväärtusaeg 2,4 tundi (GLP-1 puhul 1-2 minutit). Eksenatiidi aminohappejärjestus vastab osaliselt inimese GLP-1 järjestusele, mille tulemusena see seondub ja aktiveerib GLP-1 retseptoreid inimestel, mis suurendab glükoosist sõltuvat sünteesi ja insuliini sekretsiooni pankrease b-rakkudest tsüklilise AMP ja / või teiste intratsellulaarsete signaaliradadega. Samal ajal stimuleerib eksenatiid b-rakkudest insuliini vabanemist kõrgendatud glükoosikontsentratsiooni juuresolekul, mis mõjutab minimaalselt insuliini vabanemist normaalse glükeemia ajal, mis viib madala hüpoglükeemia riskini. Süsivesikute metabolismi normaliseerimine eksenatiidi määramisel saavutatakse mitte ainult insuliinisünteesi glükoosist sõltuva stimuleerimise tõttu, vaid ka selliste oluliste mõjude rakendamisega nagu ebapiisavalt suurenenud glükagooni taseme pärssimine, söögiisu vähenemine, mao sisu evakueerimise pärssimine ja b-raku massi suurenemine proliferatsiooni stimuleerimise ja bakterirakkude kasvu tõttu. teisest küljest neogenees ja apoptoosi pärssimine. Kõik ülalnimetatud tulemused annavad meile kindluse, et imiteerivad inkretiini leiavad oma õigustatud koha diabeedi raviks kasutatavate ravimite seerias.

2006. aasta septembris on tuntud endokrinoloog Alexander Sergeevich Ametov doktorikraad.