Suukaudsed hüpoglükeemilised ained

Hüpoglükeemia

MD, prof. Lobanova E.G., Ph.D. Chekalina N.D.

Hüpoglükeemilised või antidiabeetilised ravimid on ravimid, mis vähendavad veresuhkru taset ja mida kasutatakse diabeedi raviks.

Koos insuliiniga, mis sobivad ainult parenteraalseks kasutamiseks, on mitmeid sünteetilisi ühendeid, millel on hüpoglükeemiline toime ja mis on suukaudselt kasutatavad. Neid ravimeid kasutatakse peamiselt 2. tüüpi suhkurtõve korral.

Suukaudsed hüpoglükeemilised (hüpoglükeemilised) ained klassifitseeritakse hüpoglükeemilise toime peamise mehhanismi järgi:

Insuliini sekretsiooni suurendavad ravimid:

- sulfonüüluurea derivaadid (glibenklamiid, glükidoon, gliklasiid, glimepiriid, glipisiid, klorpropamiid);

- meglitiniidid (nategliniid, repagliniid).

Ravimid, mis suurendavad peamiselt perifeersete kudede tundlikkust insuliinile (sensibilisaatorid):

- biguaniidid (buformiin, metformiin, fenformiin);

- tiasolidiindioonid (pioglitasoon, rosiglitasoon, tsyglitasoon, englitasoon, troglitasoon).

Ravimid, mis mõjutavad süsivesikute imendumist soolestikus:

- alfa-glükosidaasi inhibiitorid (akarboos, miglitool).

Sulfonüüluurea derivaatide hüpoglükeemilised omadused avastati juhuslikult. Selle rühma ühendite võime omada hüpoglükeemilist toimet avastati 1950. aastatel, kui patsientidel, kes said infektsioonhaiguste raviks antibakteriaalset sulfanilamiidi, täheldati veresuhkru vähenemist. Sellega seoses alustati otsese hüpoglükeemilise toimega sulfonamiidderivaatide otsingut ja viidi läbi esimesed sulfonüüluurea derivaadid, mida võib kasutada suhkurtõve raviks. Esimesed sellised ravimid olid karbutamiid (Saksamaa, 1955) ja tolbutamiid (USA, 1956). Samal ajal hakati neid sulfoonüüluurea derivaate kasutama kliinilises praktikas. 60–70-ndatel aastatel XX sajand. Ilmnesid II põlvkonna sulfonüüluurea preparaadid. Teise põlvkonna sulfonüüluurea ravimite esimest esindajat - glibenklamiidi - hakati diabeedi raviks kasutama 1969. aastal, 1970. aastal hakkas kasutama glibornurid, alates 1972. aastast - glipisiid. Peaaegu üheaegselt ilmusid gliklasiid ja glikvidon.

1997. aastal lubati diabeedi raviks repagliniidi (meglitiniidide grupp).

Biguaniidide kasutamise ajalugu pärineb keskajast, kui suhkurtõve raviks kasutati taime Galega officinalis (prantsuse liilia). 19. sajandi alguses isoleeriti sellest taimest alkaloidgalegiin (isoamüleeniguanidiin), kuid selle puhtal kujul osutus see väga mürgiseks. 1918–1920 Töötati välja esimesed ravimid - guanidiini derivaadid - biguaniidid. Järgnevalt, insuliini avastamise tõttu, pimestati taustal suhkurtõve ravi biguaniididega. Biguaniidid (fenformiin, buformiin, metformiin) viidi kliinilisse praktikasse alles 1957-1958. pärast esimese põlvkonna sulfonüüluurea derivaate. Selle rühma esimene ravim on fenformiin (tänu selgesõnalisele kõrvaltoimele - laktatsidoosi arengule). Samuti on katkestatud buformiini, millel on suhteliselt nõrk hüpoglükeemiline toime ja võimalik laktatsidoosi oht. Praegu kasutatakse biguaniidi rühmast ainult metformiini.

Tiasolidiindioonid (glitasoonid) sisenesid ka kliinilisse praktikasse 1997. aastal. Troglitasoon oli esimene ravim, mis oli heaks kiidetud kasutamiseks hüpoglükeemilise toimeainena, kuid 2000. aastal oli selle kasutamine kõrge hepatotoksilisuse tõttu keelatud. Praeguseks on selles rühmas kasutatud kahte ravimit - pioglitasooni ja rosiglitasooni.

Meede sulfonüüluurea derivaadid seotud peamiselt kõhunäärme beeta-rakkude stimuleerimisega, millega kaasnes endogeense insuliini mobilisatsioon ja suurenenud vabanemine. Nende toime peamiseks eelduseks on funktsionaalselt aktiivsete beeta-rakkude olemasolu kõhunäärmes. Beetarakkude membraanil on sulfonüüluurea derivaadid seotud spetsiifiliste retseptoritega, mis on seotud ATP-sõltuvate kaaliumikanalitega. Sulfonüüluurea retseptori geen kloonitakse. Leiti, et klassikaline kõrge afiinsusega sulfonüüluurea retseptor (SUR-1) on valk molekulmassiga 177 kDa. Erinevalt teistest sulfonüüluurea derivaatidest seondub glimepiriid teise ATP-sõltuva kaaliumikanaliga konjugeeritud valguga ja selle molekulmass on 65 kDa (SUR-X). Lisaks sisaldab K 6.2 kanal intramembraanset alaühikut Kir 6.2 (valk molekulmassiga 43 kDa), mis vastutab kaaliumiioonide transportimise eest. Arvatakse, et selle interaktsiooni tulemusena toimub beeta-rakkude kaaliumikanalite "sulgemine". K + ioonide kontsentratsiooni suurendamine rakus aitab kaasa membraani depolarisatsioonile, potentsiaalselt sõltuvate Ca2 + kanalite avanemisele ja kaltsiumioonide rakusisese sisalduse suurenemisele. Tulemuseks on insuliini vabanemine beetarakkudest.

Pikaajalise ravi korral sulfonüüluurea derivaatidega kaob nende algne stimuleeriv toime insuliini sekretsioonile. Arvatakse, et see on tingitud beeta-rakkude retseptorite arvu vähenemisest. Pärast ravi katkestamist taastatakse beeta-rakkude reaktsioon selles grupis ravimite võtmisele.

Mõnedel sulfonüüluurea ravimitel on ka pankrease toime. Ekstrapankreaalsel toimel ei ole palju kliinilist tähtsust, sealhulgas insuliinisõltuvate kudede tundlikkuse suurenemine endogeense insuliini suhtes ja glükoosi moodustumise vähenemine maksas. Nende toimete arengumehhanism on tingitud asjaolust, et need ravimid (eriti glimepiriid) suurendavad insuliinitundlike retseptorite arvu sihtrakkudes, parandavad insuliini-retseptori interaktsiooni, taastavad retseptorijärgse signaali transduktsiooni.

Lisaks on tõendeid, et sulfonüüluurea derivaadid stimuleerivad somatostatiini vabanemist ja seeläbi inhibeerivad glükagooni sekretsiooni.

I põlvkond: tolbutamiid, karbutamiid, tolasamiid, atsetoheksamiid, klorpropamiid.

II põlvkond: glibenklamiid, glikoksepid, glibornuril, glikvidon, gliclazide, glipizid.

III põlvkond: glimepiriid.

Praegu Venemaal praktiliselt ei kasutata I põlvkonna sulfonüüluurea preparaate.

Peamine erinevus teise põlvkonna ravimite ja esimese põlvkonna sulfonüüluurea derivaatide vahel on nende suurem aktiivsus (50–100 korda), mis võimaldab neid kasutada madalamates annustes ja seega vähendab kõrvaltoimete tõenäosust. Esimese ja teise põlvkonna hüpoglükeemiliste sulfonüüluurea derivaatide individuaalsed esindajad erinevad aktiivsuse ja talutavuse poolest. Seega on esimese põlvkonna ravimite päevane annus - tolbutamiid ja klorpropamiid - vastavalt 2 ja 0,75 g; ja II põlvkonna preparaadid - glibenklamiid - 0,02 g; glükvidoon - 0,06–0,12 g Teise põlvkonna preparaadid on patsientidel tavaliselt paremad.

Sulfonüüluurea ravimitel on toime tugevus ja kestus erinev, mis määrab kindlaks, milline on ravimite valik. Kõigi sulfonüüluurea derivaatide kõige märgatavam hüpoglükeemiline toime on glibenklamiid. Seda kasutatakse võrdlusena hiljuti sünteesitud ravimite hüpoglükeemilise toime hindamiseks. Glibenklamiidi tugev hüpoglükeemiline toime on tingitud asjaolust, et sellel on kõrgeim afiinsus pankrease beeta-rakkude ATP-sõltuvate kaaliumikanalite suhtes. Praegu toodetakse glibenklamiidi nii traditsioonilise annustamisvormi vormis kui ka mikroniseeritud vormis - glibenklamiidi spetsiaalselt purustatud kujul, mis tagab optimaalse farmakokineetilise ja farmakodünaamilise profiili kiire ja täieliku imendumise tõttu (biosaadavus umbes 100%) ja ravimite kasutamise võimaldamine. väiksemaid annuseid.

Gliklasiid on glibenklamiidi järel teine kõige sagedamini määratud suukaudne hüpoglükeemiline aine. Lisaks sellele, et gliklasiidil on hüpoglükeemiline toime, parandab see hematoloogilisi parameetreid, reoloogilisi omadusi veres ja omab positiivset mõju hemostaasi ja mikrotsirkulatsiooni süsteemile; takistab mikrovaskuliitide, sh. võrkkesta kahjustus; inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni, suurendab oluliselt suhtelist jaotusindeksit, suurendab hepariini ja fibrinolüütilist aktiivsust, suurendab hepariini taluvust ja omab ka antioksüdantide omadusi.

Glikvidon on ravim, mida võib määrata mõõdukalt raske neerukahjustusega patsientidele, sest ainult 5% metaboliitidest elimineerub neerude kaudu, ülejäänu (95%) läbi soolte.

Glipisiid, millel on väljendunud toime, on minimaalne hüpoglükeemiliste reaktsioonide osas, kuna see ei kuhju ja ei oma aktiivseid metaboliite.

Suukaudsed diabeediravimid on peamised ravimid II tüüpi suhkurtõve raviks (insuliinisõltumatud) ning neid kirjutatakse tavaliselt üle 35-aastastele patsientidele ilma ketoatsidoosita, toitumispuudulikkust, komplikatsioone või samaaegseid haigusi, mis nõuavad kohest insuliinravi.

Sulfonüüluurea ravimid ei ole soovitatavad patsientidele, kellel on õige toitumisega päevas insuliinivajadus üle 40 U. Neid ei ole ette nähtud ka patsientidele, kellel on rasked diabeedi vormid (raske beeta-rakkude puudus), kellel on esinenud ketoosi või diabeetilist kooma, hüperglükeemia üle 13,9 mmol / l (250 mg%) tühja kõhuga ja kõrge glükoosuuriaga dieediravi taustal.

Insuliinravi saavate suhkurtõvega sulfonüüluureaga patsientide ülekandmine ravile on võimalik, kui süsivesikute metabolismi häired kompenseeritakse insuliiniannustega, mis on väiksemad kui 40 U / päevas. Kui insuliini annused on kuni 10 RÜ / päevas, võite kohe minna ravi sulfonüüluureaga.

Sulfonüüluurea derivaatide pikaajaline kasutamine võib põhjustada resistentsuse teket, mida saab ületada kombineeritud raviga insuliinipreparaatidega. I tüüpi suhkurtõve korral võimaldab insuliinipreparaatide kombinatsioon sulfonüüluurea derivaatidega vähendada insuliini igapäevast vajadust ja aitab parandada haiguse kulgu, sealhulgas aeglustada retinopaatia progresseerumist, mis on teatud määral seotud sulfonüüluurea derivaatide (eriti II põlvkonna) angioprotektiivse aktiivsusega. Siiski on viiteid nende võimalikule aterogeensele toimele.

Lisaks kombineeritakse sulfonüüluurea derivaadid insuliiniga (seda kombinatsiooni peetakse sobivaks, kui patsiendi seisund ei parane rohkem kui 100 RÜ insuliini päevaga), mõnikord kombineeritakse need biguaniidide ja akarboosiga.

Sulfoonamiidi hüpoglükeemiliste ravimite kasutamisel tuleb arvestada, et antibakteriaalsed sulfoonamiidid, kaudsed antikoagulandid, butadion, salitsülaadid, etionamiid, tetratsükliinid, levomütsiin, tsüklofosfamiid inhibeerivad nende metabolismi ja suurendavad efektiivsust (võib tekkida hüpoglükeemia). Kui kombineeritud sulfonüüluurea derivaadid koos tiasiiddiureetikumide (hüdroklorotiasiid jt) ja BPC (nifedipiin, diltiaseem jne) antagonismidega esineb suurtes annustes, mõjutavad tiasiidid sulfonüüluurea derivaatide toimet kaaliumikanalite avanemise tõttu ja rikastavad kaltsiumiioonide voolu südamesse. näärmed.

Sulfonüüluurea derivaadid suurendavad alkoholi toimet ja talumatust, tõenäoliselt atsetaldehüüdi viivitusega. Antabuse sarnased reaktsioonid on võimalikud.

Kõiki sulfonamiidhüpoglükeemilisi ravimeid soovitatakse võtta 1 tund enne sööki, mis aitab kaasa postprandiaalse (söögijärgse) glükeemia vähenemisele. Düspeptiliste nähtuste tõsiste ilmingute korral on soovitatav neid ravimeid pärast sööki kasutada.

Sulfonüüluurea derivaatide kõrvaltoimed on lisaks hüpoglükeemiale düspeptilised häired (sealhulgas iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus), kolestaatiline kollatõbi, suurenenud kehamass, pöörduv leukopeenia, trombotsütopeenia, agranulotsütoos, aplastiline ja hemolüütiline aneemia, allergia, allergiline, allergiline, allergiline ja allergiline. sügelus, erüteem, dermatiit).

Sulfonüüluurea kasutamine raseduse ajal ei ole soovitatav, sest enamik neist kuulub C klassi FDA (Food and Drug Administration, USA) poolt, selle asemel on neile ette nähtud insuliinravi.

Eakatel patsientidel ei ole soovitatav kasutada pikatoimelisi ravimeid (glibenklamiidi) hüpoglükeemia suurenenud riski tõttu. Selles vanuses on eelistatav kasutada lühiajalisi derivaate - glüklazide, glykvidon.

Meglitiniidid - Prandiaalsed regulaatorid (repagliniid, nategliniid).

Repagliniid on bensoehappe derivaat. Hoolimata sulfonüüluurea derivaatide keemilise struktuuri erinevusest, blokeerib see ka pankrease saare seadme funktsionaalselt aktiivsete beeta-rakkude membraanide ATP-sõltuvaid kaaliumikanaleid, põhjustab nende depolarisatsiooni ja kaltsiumikanalite avanemist, tekitades seeläbi insuliini inkubatsiooni. Insulinotroopne ravivastus tekib 30 minuti jooksul pärast manustamist ning sellega kaasneb veresuhkru taseme langus söögiaja jooksul (insuliini kontsentratsioon söögikordade vahel ei suurene). Sarnaselt sulfonüüluurea derivaatidele on peamine kõrvaltoime hüpoglükeemia. Ettevaatusega määratakse repagliniid maksa- ja / või neerupuudulikkusega patsientidele.

Nategliniid on D-fenüülalaniini derivaat. Erinevalt teistest suukaudsetest hüpoglükeemilistest ainetest on nategliniidi toime insuliini sekretsioonile kiirem, kuid vähem püsiv. Nategliniidi kasutatakse peamiselt II tüüpi diabeedi järgse hüperglükeemia vähendamiseks.

Biguaniidid, mida hakati kasutama 2. tüüpi suhkurtõve raviks 20. sajandi 70ndatel aastatel, ei stimuleeri pankrease beeta-rakkude insuliini sekretsiooni. Nende toime sõltub peamiselt glükoneogeneesi pärssimisest maksas (kaasa arvatud glükogenolüüs) ja glükoosi kasutamise suurenemisest perifeersete kudede poolt. Samuti pärsivad nad insuliini inaktiveerimist ja parandavad selle seondumist insuliiniretseptoritega (see suurendab glükoosi imendumist ja selle metabolismi).

Biguaniidid (erinevalt sulfonüüluurea derivaatidest) ei vähenda vere glükoosisisaldust tervetel inimestel ja II tüüpi diabeediga patsientidel pärast ööbimist, vaid piiravad oluliselt selle suurenemist pärast sööki, põhjustamata hüpoglükeemiat.

Hüpoglükeemilisi biguaniide - metformiini ja teisi - kasutatakse ka 2. tüüpi suhkurtõve raviks, lisaks suhkrut alandavale toimele avaldavad pikaajalise kasutamisega biguaniidid positiivset mõju lipiidide metabolismile. Selle rühma preparaadid inhibeerivad lipogeneesi (protsess, mille käigus glükoos ja teised ained muutuvad organismis rasvhapeteks), aktiveerivad lipolüüsi (lipiidide, eriti rasvas sisalduvate triglütseriidide jagamise protsess nende rasvhapetesse ensüümi lipaasi toimel), vähendab söögiisu, soodustab söögiisu. kaalulangus. Mõnel juhul kaasneb nende kasutamisega vereseerumis triglütseriidide, kolesterooli ja LDL (tühja kõhuga kindlaks määratud) sisalduse vähenemine. 2. tüüpi suhkurtõve korral kombineeritakse süsivesikute metabolismi häired lipiidide ainevahetuse väljendunud muutustega. Seega on 85–90% 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidest suurem kehakaal. Seega on ülekaalulisuse ja 2. tüüpi suhkurtõve kombinatsiooni korral näidatud lipiidide metabolismi normaliseerivad ravimid.

Biguaniidi retsepti näidustus on 2. tüüpi suhkurtõbi (eriti rasvumisega seotud juhtudel) koos dieediravi ebaefektiivsusega ning sulfonüüluurea ravimite ebaefektiivsusega.

Insuliini puudumisel ei ilmne biguaniidide toime.

Biguaniide saab kasutada koos insuliiniga selle suhtes resistentsuse juuresolekul. Nende ravimite kombinatsioon sulfonamiidi derivaatidega on näidustatud juhtudel, kui viimane ei anna metaboolsete häirete täielikku korrigeerimist. Biguaniidid võivad põhjustada laktatsidoosi (laktatsidoosi) arengut, mis piirab ravimite kasutamist selles rühmas.

Biguaniidid on vastunäidustatud atsidoosi ja selle kalduvuse korral (provotseerivad ja suurendavad laktaadi akumulatsiooni) tingimustes, millega kaasneb hüpoksia (sealhulgas südame- ja hingamispuudulikkus, müokardiinfarkti äge faas, aju vereringe äge puudulikkus, aneemia) jne.

Biguaniidide kõrvaltoimed on sagedamini kui sulfonüüluurea derivaatidel (20% versus 4%), esiteks on need seedetrakti kõrvalreaktsioonid: metallist maitse suus, düspeptilised nähtused jne. Erinevalt sulfonüüluurea derivaatidest on biguaniidide kasutamisel hüpoglükeemia (nt metformiin). a) esineb väga harva.

Laktatsidoosi, mis mõnikord ilmneb metformiini võtmisel, peetakse tõsiseks tüsistuseks, mistõttu metformiini ei tohiks määrata neerupuudulikkuse ja seisundite suhtes, mis soodustavad selle arengut - neerufunktsiooni ja / või maksa, südamepuudulikkuse ja kopsu patoloogia.

Biguaniide ei tohi manustada samaaegselt tsimetidiiniga, kuna nad konkureerivad üksteisega neerude tubulaarsekretsiooni protsessis, mis võib viia biguaniidide kumulatsiooni, lisaks vähendab tsimetidiin biguaniidide biotransformatsiooni maksas.

Glibenklamiidi (teise põlvkonna sulfonüüluurea derivaat) ja metformiini (biguaniidi) kombinatsioon ühendab optimaalselt nende omadused, võimaldades teil saavutada soovitud hüpoglükeemilise efekti iga ravimi väiksema annusega ja vähendada kõrvaltoimete riski.

Alates 1997. aastast kaasati kliiniline praktika tiasolidiindioonid (glitasoonid), Selle keemiline struktuur põhineb tiasolidiinitsüklil. See uus antidiabeetiliste ravimite rühm hõlmab pioglitasooni ja rosiglitasooni. Selle rühma ravimid suurendavad sihtkudede (lihaste, rasvkoe, maksa) tundlikkust insuliinile, alandavad lipiidide sünteesi lihas- ja rasvarakkudes. Tiasolidiindioonid on selektiivsed PPARy-retseptori agonistid (peroksisoom-proliferaator-aktiveeritud retseptor-gamma). Inimestel leidub neid retseptoreid „sihtkoes”, mis on insuliini toimimiseks hädavajalikud: rasvkoes, skeletilihas ja maksas. PPARy tuumaretseptorid reguleerivad glükoosi tootmise, transpordi ja kasutamise kontrollis osalevate insuliini eest vastutavate geenide transkriptsiooni. Lisaks on rasvhapete metabolismisse kaasatud PPARy-tundlikud geenid.

Selleks, et tiasolidiindioonidel oleks mõju, on vajalik insuliini olemasolu. Need ravimid vähendavad perifeersete kudede ja maksa insuliiniresistentsust, suurendavad insuliinisõltuva glükoosi tarbimist ja vähendavad glükoosi vabanemist maksas; vähendada triglütseriidide keskmist taset, suurendada HDL ja kolesterooli kontsentratsiooni; vältida hüperglükeemiat tühja kõhuga ja pärast sööki, samuti hemoglobiini glükosüülimist.

Alfa glükosidaasi inhibiitorid (akarboos, miglitool) inhibeerivad polü- ja oligosahhariidide lagunemist, vähendades glükoosi moodustumist ja imendumist soolestikus ja takistades seega postprandiaalse hüperglükeemia teket. Toiduga koos muutumatute süsivesikute sisenevad väikeste ja suurte soolte alumistesse osadesse, samas kui monosahhariidide imendumine pikeneb 3-4 tunnini, erinevalt sulfoonamiidi hüpoglükeemilistest ainetest ei suurenda nad insuliini vabanemist ja seetõttu ei põhjusta hüpoglükeemiat.

Oluline roll akarboosi positiivses toimes glükoosi ainevahetusele kuulub glükagooni sarnasele peptiidile-1 (GLP-1), mis sünteesitakse sooles (erinevalt pankrease rakkude sünteesitud glükagoonist) ja vabastatakse vereringesse vastusena toidu tarbimisele.

On näidatud, et pikaajalise akarboosraviga kaasneb aterosklerootilise iseloomuga südame tüsistuste tekkimise riski oluline vähenemine. Alfa-glükosidaasi inhibiitoreid kasutatakse monoteraapiana või kombinatsioonis teiste suukaudsete hüpoglükeemiliste ainetega. Algannus on 25–50 mg vahetult enne sööki või söögi ajal ning seda saab seejärel järk-järgult suurendada (maksimaalne ööpäevane annus 600 mg).

Alfa-glükosidaasi inhibiitorite määramise näidustused on 2. tüüpi suhkurtõbi koos dieedi ravi ebaefektiivsusega (mille kestus peab olema vähemalt 6 kuud), samuti 1. tüüpi suhkurtõbi (osana kombineeritud ravist).

Selle rühma ettevalmistused võivad põhjustada düspeptilisi nähtusi, mis on tingitud seedetrakti halvenemisest ja süsivesikute imendumisest, mis metaboliseeruvad käärsooles, moodustades rasvhappeid, süsinikdioksiidi ja vesinikku. Seetõttu eeldab alfa-glükosidaasi inhibiitorite määramine ranget dieeti, mis sisaldab piiratud koguses süsivesikuid, sealhulgas sahharoos.

Akarboosi võib kombineerida teiste diabeedivastaste ravimitega. Neomütsiin ja Kolestiramiin suurendavad akarboosi toimet, suurendades samal ajal seedetrakti kõrvaltoimete sagedust ja tõsidust. Kombineerituna antatsiidide, adsorbentide ja ensüümidega, mis parandavad seedeprotsessi, väheneb akarboosi efektiivsus.

Seega hõlmab hüpoglükeemiliste ainete rühm mitmeid efektiivseid ravimeid. Neil on erinev toimemehhanism, erinevad farmakokineetilised ja farmakodünaamilised parameetrid. Nende omaduste tundmine võimaldab arstil teha kõige individuaalsema ja õige ravi valiku.

Ametov A.S. 2. tüüpi insuliini sekretsiooni regulatsioon normaalses ja suhkurtõve korral: inkretiinide roll // eKr. - T. 14- № 26.- P.18867-1871.

Aronov D.M. Akarboos-alfa-glükosidaasi inhibiitori kahekordne praktiline toime // Farmateka.- 2004.- № 5, lk.39-43.

Basic ja Clinical Pharmacology / toim. B.G. Katstsunga- 1998.- T.2.- lk 194-201.

Demidova T.Yu, Erokhina E.N., Ametov A.S. Avandia roll ja koht II tüüpi suhkurtõve ennetamisel // BC - 2006.- T.14.- № 26.- P.17878-1883.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. 2. tüüpi suhkurtõve ravi BC - 2005. - T.13.- № 26.- P.1761-1766.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Tabletid 2. tüüpi suhkurtõve raviks // BC - 2006.- T.14.- № 26.- P.1950-1953.

Kliiniline farmakoloogia Goodmani ja Gilmani poolt. ed. A.G. Gilman, ed. J. Hardman ja L. Limberd. Per. inglise keeles.- M.: Praktika, 2006.- p. 1305-1310.

Mashkovsky MD Ravimid: 2 t.- 14. ed.- M: Novaya Volna, 2000.- t. 2.- P. 17-25.

Mashkovsky MD XX sajandi uimastid.- 1998.- lk. 72, 73.

Mikhailov I.B. Arsti käsiraamat kliinilise farmakoloogia kohta: juhend arstidele - SPb.: Foliant, 2001.- lk. 570-575.

Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V. Metformiin on ainus biguaniid, millel on IDF-i soovituslikuks tegevuseks laia valikut toiminguid esimeses valikurühmas // BC - 2006.- T.14.- № 27.- P.1991-1996.

Endokriinsüsteemi haiguste ja ainevahetuse ratsionaalne farmakoteraapia: käed. praktikutele / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova jt; kokku ed. I.I. Dedova, G.A. Melnichenko.- M: Litterra, 2006.- lk. 40-59.- (ratsionaalne farmakoteraapia: Ser. Juhend praktikutele; V. 12).

Venemaa ravimiregister Radar Patient / Ed. G.L. Vyshkovskogo.- M.: 2005. - Kd. 5.- lk. 72-76.

Farmakoloogia koos sõnastusega: õpik meditsiini- ja farmaatsiakoolidele ja kolledžitele / Toim. V.M. Vinogradov, 4. trükk, Corr..- SPb: SpecLit., 2006.- lk 693-697.

Föderaalsed juhised narkootikumide kasutamise kohta (vormiline süsteem) / Toim. A.G. Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- Kd. VII.- M: ECHO, 2006.- lk. 360-365.

Kharkevich D.A. Farmakoloogia: õpik. ed., pererab. ja täiendavad..- M: Geotar-Med, 2002.- lk. 433-443.

Farmakoloogiline rühm - hüpoglükeemilised sünteetilised ja muud vahendid

Alarühma ettevalmistused on välistatud. Luba

Kirjeldus

Hüpoglükeemilised või antidiabeetilised ravimid on ravimid, mis vähendavad veresuhkru taset ja mida kasutatakse diabeedi raviks.

Suukaudseid hüpoglükeemilisi (hüpoglükeemilisi) aineid võib liigitada järgmiselt:

- sulfonüüluurea derivaadid (glibenklamiid, glükidoon, gliklasiid, glimepiriid, glipisiid, klorpropamiid);

- meglitiniidid (nategliniid, repagliniid);

- biguaniidid (buformiin, metformiin, fenformiin);

- tiasolidiindioonid (pioglitasoon, rosiglitasoon, tsyglitasoon, englitasoon, troglitasoon);

- alfa-glükosidaasi inhibiitorid (akarboos, miglitool);

Sulfonüüluurea derivaatide hüpoglükeemilised omadused avastati juhuslikult. Selle rühma ühendite võime omada hüpoglükeemilist toimet avastati 50ndatel aastatel, kui täheldati veresuhkru vähenemist patsientidel, kes said antibakteriaalsed sulfanilamiidipreparaadid nakkushaiguste raviks. Sellega seoses alustati 1950. aastatel otsese hüpoglükeemilise toimega sulfoonamiidi derivaatide otsingut. Viidi läbi esimese sulfonüüluurea derivaatide süntees, mida võib kasutada diabeedi raviks. Esimesed sellised ravimid olid karbutamiid (Saksamaa, 1955) ja tolbutamiid (USA, 1956). 50ndate alguses. neid sulfonüüluurea derivaate on hakatud rakendama kliinilises praktikas. 60–70-ndatel aastatel Ilmnesid II põlvkonna sulfonüüluurea preparaadid. Teise põlvkonna sulfonüüluurea ravimite esimest esindajat - glibenklamiidi - hakati diabeedi raviks kasutama 1969. aastal, 1970. aastal hakkas kasutama glibornurid, alates 1972. aastast - glipisiid. Peaaegu üheaegselt ilmusid gliklasiid ja glikvidon.

1997. aastal lubati diabeedi raviks repagliniidi (meglitiniidide grupp).

Tiasolidiindioonid (glitasoonid) sisenesid kliinilisse praktikasse 1997. Troglitasoon oli esimene ravim, mis oli heaks kiidetud kasutamiseks hüpoglükeemilise toimeainena, kuid selle kasutamine oli 2000. aastal keelatud kõrge maksatoksilisuse tõttu. Praeguseks on selles rühmas kasutatud kahte ravimit - pioglitasooni ja rosiglitasooni.

Lisaks on tõendeid, et praimer sulfonüüluuread stimuleerivad somatostatiini vabanemist ja seeläbi inhibeerivad glükagooni sekretsiooni.

I põlvkond: tolbutamiid, karbutamiid, tolasamiid, atsetoheksamiid, klorpropamiid.

II põlvkond: glibenklamiid, glikoksepid, glibornuril, glikvidon, gliclazide, glipizid.

III põlvkond: glimepiriid.

Praegu Venemaal praktiliselt ei kasutata I põlvkonna sulfonüüluurea preparaate.

Peamine erinevus teise põlvkonna ravimite vahel esimese põlvkonna sulfonüüluurea derivaatidest on suurem aktiivsus (50–100 korda), mis võimaldab neid kasutada väiksemates annustes ja seega vähendab kõrvaltoimete tõenäosust. Esimese ja teise põlvkonna hüpoglükeemiliste sulfonüüluurea derivaatide individuaalsed esindajad erinevad aktiivsuse ja talutavuse poolest. Seega on esimese põlvkonna ravimite päevane annus - vastavalt tolbutamiid ja klorpropamiid - 2 ja 0,75 g ning teise põlvkonna ravimid - glibenklamiid - 0,02 g; glükvidoon - 0,06–0,12 g Teise põlvkonna preparaadid on patsientidel tavaliselt paremad.

Glikvidon on ravim, mida võib määrata mõõdukalt raske neerukahjustusega patsientidele, sest ainult 5% metaboliitidest elimineerub neerude kaudu, ülejäänu (95%) läbi soolte.

Glipisiid, millel on väljendunud toime, on minimaalne hüpoglükeemiliste reaktsioonide osas, kuna see ei kuhju ja ei oma aktiivseid metaboliite.

Sulfonüüluurea derivaadid suurendavad alkoholi toimet ja talumatust, tõenäoliselt atsetaldehüüdi viivitusega. Antabuse sarnased reaktsioonid on võimalikud.

Sulfonüüluurea kasutamine raseduse ajal ei ole soovitatav, sest enamik neist kuulub FDA (Food and Drug Administration) alla kuuluvasse klassi C, selle asemel on ette nähtud insuliinravi.

Meglitiniidid - Prandiaalsed regulaatorid (repagliniid, nategliniid).

Biguaniidid, mida hakati kasutama 2. tüüpi diabeedi raviks 70ndatel aastatel, ei stimuleeri pankrease beeta-rakkude insuliini sekretsiooni. Nende toime sõltub peamiselt glükoneogeneesi pärssimisest maksas (kaasa arvatud glükogenolüüs) ja glükoosi kasutamise suurenemisest perifeersete kudede poolt. Samuti pärsivad nad insuliini inaktiveerimist ja parandavad selle seondumist insuliiniretseptoritega (see suurendab glükoosi imendumist ja selle metabolismi).

Biguaniidi retsepti näidustus on 2. tüüpi suhkurtõbi (eriti rasvumisega seotud juhtudel) koos dieediravi ebaefektiivsusega ning sulfonüüluurea ravimite ebaefektiivsusega.

Insuliini puudumisel ei ilmne biguaniidide toime.

Alates 1997. aastast kaasati kliiniline praktika tiasolidiindioonid (glitasoonid), t Selle keemiline struktuur põhineb tiasolidiinitsüklil. See uus antidiabeetiliste ravimite rühm hõlmab pioglitasooni ja rosiglitasooni. Selle rühma ravimid suurendavad sihtkudede (lihaste, rasvkoe, maksa) tundlikkust insuliinile, alandavad lipiidide sünteesi lihas- ja rasvarakkudes. Tiasolidiindioonid on selektiivsed PPARy-retseptori agonistid (peroksisoom-proliferaator-aktiveeritud retseptor-gamma). Inimestel leidub neid retseptoreid „sihtkoes”, mis on insuliini toimimiseks hädavajalikud: rasvkoes, skeletilihas ja maksas. PPARy tuumaretseptorid reguleerivad glükoosi tootmise, transpordi ja kasutamise kontrollis osalevate insuliini eest vastutavate geenide transkriptsiooni. Lisaks on rasvhapete metabolismisse kaasatud PPARy-tundlikud geenid.

Praegu on ilmunud täiesti uus hüpoglükeemiliste ainete klass - inkretiini mimeetikumid. Inkretiinid on hormoonid, mis erituvad teatud tüüpi peensoole rakkudes vastuseks toidule ja stimuleerivad insuliini sekretsiooni. Eraldatakse kaks hormooni, glükagoonitaolist polüpeptiidi (GLP-1) ja glükoosist sõltuvat insulinotroopset polüpeptiidi (HIP).

Inkretiini mimeetikumid sisaldavad kahte ravimirühma:

- ained, mis matkivad GLP-1 toimet, on GLP-1 analoogid (liraglutiid, eksenatiid, loksisenatiid);

- ained, mis pikendavad endogeense GLP-1 toimet dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) blokeerimise tõttu - ensüüm, mis hävitavad GLP-1-DPP-4 inhibiitoreid (sitagliptiin, vildagliptiin, saksagliptiin, linagliptiin, alogliptiin).

Suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid: nimekiri, nende tegevuse põhimõte

I ja II tüüpi diabeedi ravil on märkimisväärsed erinevused. 2. tüüpi suhkurtõve puhul säilitatakse insuliini sünteesimise funktsioon, kuid see toodetakse vähendatud koguses. Samal ajal muutuvad kudede rakud hormoonile vähem vastuvõtlikuks. Nende rikkumiste korrigeerimine õnnestus edukalt suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid.

Suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite tüübid

Hüpoglükeemilisi ravimeid toodetakse palju, need erinevad oma päritolu ja keemilise valemi poolest. On selliseid suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete rühmi:

sulfonüüluurea derivaadid;
gliniidid;
biguaniidid;
tiasolidiindioon;
a-glükosidaasi inhibiitorid;
inkretiinid.

Lisaks on hiljuti sünteesitud uus rühm glükoosi alandavaid ravimeid - need on 2. tüüpi naatrium-glükoosi kotransporteri inhibiitorite (SGLT2) derivaadid.

Biguaniidi derivaadid

Praegu kasutatakse ainult ühte biguaniididest. metformiin. Tegelikult ei mõjuta see ravim insuliini sünteesi, mistõttu insuliini sünteesimata jätmine on täiesti ebaefektiivne. Ravim realiseerib oma terapeutilise toime, suurendades glükoosi kasutamist, parandades selle transportimist rakumembraanide kaudu ning vähendades veresuhkru taset.

Lisaks on ravimil anorektiline toime, sest seda saab kasutada rasvumise ravis arsti järelevalve all. Muide, mõned "ime pillid" kehakaalu langetamiseks sisaldavad seda ainet, samas kui hoolimatute tootjate koostises ei tohi seda täpsustada. Selliste ravimite kasutamine võib olla tervisele ohtlik. Metformiin on diabeedivastane ravim, mille on välja kirjutanud arst, võttes arvesse näidustusi ja vastunäidustusi.

Biguaniidide kasutamise vastunäidustused:

1. tüüpi diabeet;
Ketoatsidoos;
Neerupuudulikkus;
Südamepuudulikkus;
Maksakahjustus;
Kopsuhaigusest tingitud hingamispuudulikkus;
Täiustatud vanus.

Kui metformiini kasutav naine rasestub, peaks ta selle ravimi kasutamise lõpetama. Metformiini kasutamine on võimalik alles pärast rinnaga toitmise lõpetamist.

Sulfonüüluurea derivaadid

Väga sageli kasutatakse II tüüpi suhkurtõve ravis sulfonüüluurea derivaate. Sulfonüüluurea ravimid on kolm põlvkonda:

Esimene põlvkond: tolbutamiid, tolasamiid, klorpropamiid.
Teine põlvkond: glibenklamiid, glikoksiid, glikvidon, glipizid.
Kolmas põlvkond: glimepiriid.

Esimese põlvkonna ettevalmistused on tegelikult kaotanud oma tähtsuse, mistõttu nüüd neid praktiliselt ei kasutata. Teise ja kolmanda põlvkonna ettevalmistused on mitu tosinat korda aktiivsemad kui esimese põlvkonna ettevalmistused. Lisaks sellele on kaasaegsete sulfonüüluurea ravimite kasutamisel kõrvaltoimete tõenäosus palju väiksem. Teise põlvkonna esimene ravim oli glibenklamiid, mida nüüd edukalt kasutatakse.

Sulfonüüluurea ravimitel on erineva raskusastmega toime ja toime kestus. Nende hulgas on glibenklamiidil kõige tugevam hüpoglükeemiline toime. Võib-olla on see kõige populaarsem esindaja sulfonüüluurea ravimite seas. Teine kõige levinum on gliklasiid. Sellel ravimil on mitte ainult hüpoglükeemiline toime, vaid ka positiivne mõju veri reoloogilistele omadustele, samuti mikrotsirkulatsioonile.

Sulfonüüluurea derivaadid stimuleerivad insuliini sekretsiooni ja selle vabastamist beeta-rakkudest, samuti taastavad nende rakkude tundlikkuse glükeemia suhtes.

Kasutusomadused:

Ebatõhus, kui patsiendil on pankrease beetarakkude märkimisväärne kadu;
Mõnel patsiendil ei ole teadmata põhjustel diabeedivastast toimet;
Tõhus ainult dieedi puhul;
Tuleb võtta pool tundi enne sööki.

Peamised vastunäidustused sulfonüüluurea ravimite kasutamisel on 1. tüüpi suhkurtõbi, ketoatsidoosi seisund, rasedus ja imetamine, tõsine operatsioon.

Alfa glükosidaasi inhibiitorid

Seda rühma esindavad ravimid akarboos ja miglitool. Nad vähendavad enamiku süsivesikute (maltoos, sahharoos, tärklis) imendumist soolestikus. Selle tulemusena hoiatus hüperglükeemia arengust. Alfa-glükosidaasi inhibiitorite kasutamine võib põhjustada seedeprotsesside rikkumise ja süsivesikute imendumise tõttu igasuguseid düspeptilisi nähtusi (kõhupuhitus, kõhulahtisus). Et vältida seedetrakti osa kahjulikku toimet, algab ravi väikeste annustega, suurendades seda järk-järgult. Pille tuleb võtta koos toiduga. Lisaks on oluline jälgida dieeti ja piirata komplekssete süsivesikute tarbimist.

Düspeptiliste sümptomite korral ei saa kasutada ensüümpreparaate, antatsiide, sorbente. See parandab loomulikult seedimist, kõrvaldab kõhupuhituse ja kõhulahtisuse, kuid alfa-glükosidaasi inhibiitori efektiivsus väheneb märgatavalt.

Akarboos on ainus suukaudne aine, mida saab kasutada insuliinsõltuva diabeedi kompleksses ravis. Lisaks kaasneb kaasaegsete uuringute andmetel akarboosravi vaskulaarse ateroskleroosi progresseerumise vähenemisega ja ateroskleroosi tekkimisel südame tüsistuste tekkimise riski vähenemisega.

Alfa-glükosidaasi inhibiitorite kasutamise vastunäidustused:

Põletikuline soolehaigus;
Maksatsirroos;
Soole haavandid;
Soole kitsendused;
Krooniline neerupuudulikkus;
Rasedus ja imetamine.

Tiasolidiindioonderivaadid (glitasoonid)

Selle pillide rühma esindajad pioglitasoon (aktos), rosiglitazon (avandia), pyaglar. Selle ravimirühma toime on tingitud sihtkudede suurenenud tundlikkusest insuliini toimele, suurendades seeläbi glükoosi kasutamist. Glitasoonid ei mõjuta beeta-rakkude insuliini sünteesi. Tiasolidiindioonide hüpoglükeemiline toime hakkab ilmnema pärast kuu möödumist ning täieliku toime saavutamiseks võib kuluda kuni kolm kuud.

Uuringuandmete kohaselt parandavad glitasoonid lipiidide ainevahetust ning vähendavad teatud tegurite taset, mis mängivad rolli aterosklerootiliste vaskulaarsete kahjustuste korral. Aktiivselt viiakse läbi ulatuslikke uuringuid, et teha kindlaks, kas glitasooni saab kasutada 2. tüüpi diabeedi ennetamiseks ja kardiovaskulaarsete tüsistuste esinemissageduse vähendamiseks.

Siiski on tiasolidiindioonidel kõrvaltoime: kehakaalu suurenemine ja teatav südamepuudulikkuse oht.

Tiasolidiindioonid on soovitatav kasutada koos biguaniididega, sulfonüüluurea preparaatidega, insuliiniga.

Gliniididerivaadid

Selle rühma esindajad on Repagliniid (Novonorm) ja nategliniid (starlix). Need on lühitoimelised ravimid, mis stimuleerivad insuliini sekretsiooni, mis võimaldab teil pärast sööki kontrollida glükoositaset. Raske hüperglükeemia korral tühja kõhuga on gliniidid ebaefektiivsed.

Glinida võtmisel areneb insulinotroopne toime üsna kiiresti. Seega toimub insuliinitootmine 20 minutit pärast Novonorm'i pillide võtmist ja viis kuni seitse minutit pärast Starlix'i võtmist.

Kõrvaltoimete hulgas - kaalutõus ning ravimi efektiivsuse pikendamine pikaajalise kasutamisega.

Vastunäidustused sisaldavad järgmisi tingimusi:

Insuliinist sõltuv diabeet;
Neerude, maksapuudulikkus;
Rasedus ja imetamine.

Incretin

See on uus hüpoglükeemiliste ravimite klass, mis hõlmab dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitorite derivaate ja glükogoonitaolise peptiidi-1 (GLP-1) agonistide derivaate. Incretiinid on need hormoonid, mis söömise ajal vabanevad soolest. Nad stimuleerivad insuliini sekretsiooni ja peamist rolli selles protsessis mängivad glükoosist sõltuvad insulinotroopsed (HIP) ja glükogoonitaolised peptiidid (GLP-1). See juhtub terves kehas. 2. tüüpi diabeediga patsiendil väheneb inkretiinide sekretsioon ja insuliini sekretsioon väheneb vastavalt.

Dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitorid on põhimõtteliselt GLP-1 ja HIP aktivaatorid. DPP-4 inhibiitorite mõjul suureneb inkretiinide toime kestus. Dipeptidüülpeptidaas-4 inhibiitorite esindaja on sitagliptiin, mida toodetakse kaubamärgi Januvia all.

Januvia stimuleerib insuliini sekretsiooni ja pärsib samuti glükagooni hormooni sekretsiooni. See juhtub ainult hüperglükeemia tingimustes. Normaalse glükoosi kontsentratsiooniga ei kaasne ülaltoodud mehhanisme, see aitab vältida hüpoglükeemiat, mis juhtub teiste rühmade hüpoglükeemiliste ravimite ravis. Toodetud Januvia pillina.

Kuid agonistide GLP-1 (Victose, Lixumium) derivaate toodetakse nahaaluseks manustamiseks mõeldud lahuste kujul, mis on muidugi vähem mugavad kui tablettide kasutamine.

SGLT2 inhibiitori derivaadid

2. tüüpi inhibiitori (SGLT2) naatriumglükoosi kotransporteri derivaadid on uusim hüpoglükeemiliste ravimite rühm. Tema esindajad dapagliflosiin ja canagliflozin FDA kiitis need heaks 2012. ja 2013. aastal. Nende tablettide toimemehhanism põhineb SGLT2 aktiivsuse inhibeerimisel (naatrium-glükoosi kotransporteri tüüp 2).

SGLT2 on peamine transpordiproteiin, mis on seotud neerude glükoosi imendumisega (reabsorptsiooniga) veresse. Ravimi inhibiitorid SGLT2 vähendavad veresuhkru kontsentratsiooni veres, vähendades neerude taas imendumist. See tähendab, et ravimid stimuleerivad glükoosi vabanemist uriinis.

Samaaegsed toimed SGLT2 inhibiitorite kasutamisel on nii vererõhu langus kui ka kehakaal. Ravimite kõrvaltoimetena võib tekkida hüpoglükeemia, kuseteede infektsioonid.

Dapagliflosiin ja kanaglifloziin on vastunäidustatud insuliinsõltuva diabeedi, ketoatsidoosi, neerupuudulikkuse, raseduse korral.

See on oluline! Sama ravim mõjutab inimesi erinevalt. Mõnikord ei saavuta ükskõik millise ravimi ravi taustal soovitud efekti. Sellistel juhtudel kasutage kombineeritud ravi mitme suukaudse hüpoglükeemilise toimeainega. Selline terapeutiline skeem võimaldab teil töötada haiguse erinevate osadega, suurendada insuliini sekretsiooni ja vähendada koe insuliiniresistentsust.

Valery Grigorov, arstlik retsensent

7579 kokku vaadatud, 3 vaatamist täna