Antidiabeetiliste pillide tüübid

• Analüüsid

Tabletitud hüpoglükeemilisi ravimeid on kuus tüüpi, samuti nende valmis kombinatsioone, mida kasutatakse ainult 2. tüüpi diabeedi korral:

Biguaniidid (metformiin)

Biguaniidide hulka kuulub üks ravim, mida nimetatakse metformiiniks. Seda on kasutatud hüpoglükeemilise ravimina alates 1994. aastast. See on üks kahest kõige sagedamini määratud anti-alandavast ravimist (teine ​​on sulfoonamiidid, vt allpool). See vähendab glükoosi voolu maksast verre ja suurendab samuti insuliinist sõltuvate kudede insuliinitundlikkust. Tabletid sisaldavad 500, 850 või 1000 mg ravimit. Algannus - 1 tabel. (500, 850 või 1000 mg). 10-15 päeva pärast suureneb ravimi annus ühe tabeliga. vajadusel. Säilitusannus on tavaliselt 1,7 g päevas, ettenähtud 1-2 korda päevas ja maksimaalne 2,55-3,0 g päevas. Tavaliselt võetakse seda 2 korda päevas, kuid ravimeid on pikendatud üks kord päevas. Ravimit tuleb võtta söögi ajal või pärast seda. Ta siseneb apteegivõrku erinevate nimede all, mida tootjad talle annavad:

Bagomet (Argentina) - pikatoimeline, 850 mg / tabel.

Gliformiin (Gliformin) (Venemaa, JSC Akrikhin) - 500, 850 ja 1000 mg / tabel.

Glucophage (Glucophage) (Prantsusmaa) - 500, 850 ja 1000 mg / tabel.

Glucophage Long (Glucophage Long) (Prantsusmaa) - pikaajaline toime, 500 mg / tabel.

Siofor (Saksamaa) - 500, 850 ja 1000 mg / tabel.

Formetin (Formetin) (Venemaa, OJSC Pharmstandard-Tomskhimpharm) –500, 850 ja 1000 mg / tabel.

Lisaks sellele, et metformiin vähendab veresuhkru taset, on sellel ka järgmised positiivsed omadused:

Madal hüpoglükeemia risk

Vähendab halbade vererakkude taset, mis soodustavad ateroskleroosi

Edendab kaalulangust

Seda võib kombineerida insuliini ja teiste suhkrut alandavate ravimitega, kui see ei ole iseenesest piisavalt efektiivne.

Metformiinil on ka soovimatuid (kõrvaltoimeid), mida tuleb arstiga arutada, kui ta määrab teile metformiini.

Kohtumise alguses võib see põhjustada kõhulahtisust, kõhupuhitust, isutus ja iiveldust. Need nähtused kaovad järk-järgult, kuid kui need ilmuvad, on soovitatav vähendada ettenähtud annust aja jooksul, kuni need kõrvaltoimed kaovad või vähenevad.

Seda ei saa võtta neerupuudulikkuse, raske südamepuudulikkuse, maksahaigusega. Ravim tuleb peatada, kui metabolism on järsult halvenenud, mis nõuab haiglaravi. Samuti ei tohiks seda enne eelseisvat röntgeniuuringut võtta joodi sisaldava kontrastiga.

Kooma (piimhappe) arengu juhud, kui ta nimetati ilma vastunäidustusi arvestamata

Kui te kuritarvitate alkoholi, võtate teatud südameravimeid või olete üle 80-aastased, siis metformiin ei ole sinu jaoks tõenäoline.

Metformiini pikaajalise manustamise korral võib esineda vitamiin B 2 puudulikkust, mille ilmingut tuleb jälgida.

Savi

Kaks preparaati nimetatakse gliniidideks: repagliniid (Novonorm) ja nategliniid (Starlix). Need ravimid stimuleerivad kõhunäärme insuliini tootmist. Need on eriti soovitatavad neile, kellel on pärast sööki kõrgenenud veresuhkru tase ja mida võetakse kolm korda päevas enne iga peamist sööki. Need on sulfonamiididega kombineerimata, kuna nad toimivad sarnaselt. Apteegis esitatakse need nimede all:

Starlix (Starlix) (Šveits / Itaalia, Novartis Pharma) - nateglinide 60 või 120 mg / tabel. Reeglina võetakse ravim vahetult enne sööki. Ravimi võtmise ja söömise vaheline ajavahemik ei tohi ületada 30 minutit. Kui seda kasutatakse ainsa glükoosisisaldust vähendava ravimina, on soovitatav annus 120 mg 3 korda päevas. (enne hommikusööki, lõunasööki ja õhtusööki). Kui see annustamisskeem ei saavuta soovitud efekti, võib ühekordset annust suurendada kuni 180 mg-ni. Annustamisskeemi korrigeerimine toimub regulaarselt, 1 kord 3 kuu jooksul, määratakse HbA1c ja glükeemia näitajad 1–2 tundi pärast sööki. Võib kasutada kombinatsioonis metformiiniga. Starlixi lisamisel metformiinile määratakse ta annuses 120 mg 3 korda päevas. enne peamist sööki. Kui metformiinravi ajal läheneb HbA1c väärtus sihtmärgile, võib Starlixi annust vähendada 60 mg-ni 3 korda päevas.

Novonorm (Novonorm) (Taani, Novo-Nordisk Company) - 0,5, 1,0 või 2 mg repagliniid. Algannus on 0,5 mg, kui eelnevalt valmistatud hüpoglükeemiliste ravimitega ravi ei ole eelnevalt määratud või kui HbA 1 c 3,5 tase on 1 / 2-1 tabletti 1 kord päevas. Ebapiisava efektiivsusega suureneb ravimi annus järk-järgult. Keskmine päevane annus on 3 tabletti (10,5 mg). Maksimaalne ööpäevane annus on 4 tabletti (14 mg).

Ravim tuleb võtta enne sööki, ilma väikese koguse vedeliku närimist ja pesemist. Ravimi ööpäevane annus, kuni 2 tabletti, tuleb tavaliselt võtta 1 kord päevas. - hommikul enne hommikusööki. Suuremad annused jagunevad hommikul ja õhtul, st 2 korda päevas. Kui te jätate ühe ravimi võtmise vahele, tuleb järgmine pill võtta tavalisel ajal ja te ei tohi võtta suuremat annust.

Maninil 5 (Maninil 5) (Saksamaa, firma Berlin Hemi,) - glibenklamiid (mitte mikroniseeritud!) 5 mg / tabel. Ravimi Maninil 5 algannus on 2,5 mg 1 kord päevas. Ravimi Maninil 5 suhkrut vähendav toime areneb 2 tunni pärast ja kestab 12 tundi, kuid arsti järelevalve all ebapiisava efektiivsusega suureneb ravimi annus järk-järgult 2,5 mg / päevas. 3-5 päeva jooksul, et saavutada päevane annus, mis on vajalik süsivesikute metabolismi stabiliseerimiseks. Annuse suurendamine üle 15 mg ööpäevas. praktiliselt ei kaasne glükoosisisaldust alandava toime suurenemisega. Ravimi manustamise sagedus Maninil 5... 1-3 korda päevas Ravim tuleb võtta 20-30 minutit enne sööki. Muudest hüpoglükeemilistest ainetest sarnase toimemehhanismiga ümberlülitamisel määratakse Maninil 5 vastavalt ülaltoodud skeemile ja eelmine preparaat tühistatakse. Metformiinilt üleminekul on algannus 2,5 mg, vajadusel suurendatakse päevaannust iga 5-6 päeva järel 2,5 mg võrra, et saada kompenseerimist. Hüvitise puudumisel 4-6 nädala jooksul on vaja lahendada kombinatsioonravi teise klassi või insuliini tablettidega hüpoglükeemiliste ravimitega (vt allpool toodud T2D ravialgoritme). Glükeemia ebapiisava vähenemise tõttu tühja kõhuga võib annuse jagada kaheks annuseks - hommikul ja õhtul 12-tunnise intervalliga (tavaliselt 2 tabletti hommikul ja 1 tablett õhtul).

Diabeton MV (D iabeton MR) (Prantsusmaa, Servieri ettevõte) - glüklazide modifitseeritud vabastamise ravim (60 mg / tab). Ettevõte "Servier" vahetas ravimi tootmist annuses 60 mg / tabel. varem vabastatud annuse 30 mg / tabeli asemel ja alustas selle vabastamist Venemaal (Moskva piirkond). Soovitatav on võtta ravimit hommikusöögi ajal - neelata see tervena, mitte närida ega tükeldada. Ravimit võetakse 1 kord päevas.

Soovitatav algannus täiskasvanutele (sealhulgas ≥ 65-aastastele eakatele) - 30 mg 1 kord päevas (1/2 tabletti 60 mg). Diabeedi adekvaatse kontrolli korral võib selle annuse ravimit kasutada säilitusraviks. Ebapiisava glükeemilise kontrolli korral võib ravimi päevaannust järjekindlalt suurendada 60, 90 või 120 mg-ni. Kui te jätate ühe või mitme ravimi annuse vahele, ei tohi te järgmisel annusel võtta suuremat annust, unustatud annus tuleb võtta järgmisel päeval.

Annuse suurendamine on võimalik varem kui pärast 1-kuulist ravimiravi eelnevalt määratud annuses. Erandiks on see, et vere glükoositase ei ole pärast 2-nädalast ravi vähenenud. Sellistel juhtudel võib ravimi annust suurendada 2 nädalat pärast ravi alustamist. Ravimi maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 120 mg ühes vastuvõtus. 1 tablett, modifitseeritud vabanemisega 60 mg, vastab 2 tabletile modifitseeritud vabanemisega 30 mg. Tablettidel 60 mg olevad sälgud võimaldavad tableti jagada ja võtta ööpäevase annuse 30 mg (1/2 tabletti 60 mg) ja vajadusel 90 mg (1 tablett 60 mg ja 1/2 tabletti 60 mg). Ravimi annuse kohandamine kerge kuni mõõduka raskusega neerupuudulikkuse korral ei ole vajalik.

Glidiab MV (Glydiab MR) (Venemaa, JSC Akrikhin) - glüklasiidi modifitseeritud vabanemine (MV) 30 mg / tabel. Ravimi võtmise ja doseerimise eeskirjad on samad, mis Diabeton MV puhul.

Glyurenorm (G lurenorm) (Boehringer Ingelheim) - glükvidon 30 mg / tabel. Pärast ravimi võtmist tekib hüpoglükeemiline toime pärast 1-1,5 tundi, maksimaalne toime - pärast 2-3 tundi, toime kestus - 12 tundi.Ravimit manustatakse suu kaudu algannusena 15 mg (1/2 tabletti) hommikusöögi ajal, vastuvõtmise alguses. toit.

Amaril (A maryl) (Prantsusmaa, firma Sanofi) - glimepiriid 1, 2, 3 või 4 mg / tabel. Tabletid tuleb võtta tervena, mitte vedelana, pigistada piisava koguse vedelikuga (umbes 1/2 tassi). Ravimi algannus on 1 mg 1 kord päevas. Vajadusel võib päevaannust järk-järgult suurendada (1-2 nädala järel) järgmises järjekorras: 1-2-3 -4 -6 -8 mg päevas. Ravimi efektiivne annus ei ületa kõige sagedamini 4 mg päevas. Annus on üle 6 mg ööpäevas. harva kasutatud. Päevane annus on ette nähtud 1 vastuvõtt, reeglina vahetult enne täielikku hommikusööki või, kui hommikune annus ei ole võetud, vahetult enne esimest söögikorda. Amarili ja teiste suukaudsete glükoosisisaldust vähendavate ravimite annuste vahel ei ole täpset seost. Sellistest preparaatidest Amarilile üleviimisel on viimase soovituslik algannus 1 mg, isegi kui nad kantakse Amarilile teise suukaudse hüpoglükeemilise toimeaine maksimaalse annuse põhjal. Ebapiisavalt kontrollitud suhkurtõve korral võib glimepiriidi või metformiini maksimaalsete ööpäevaste annuste kasutamisel alustada ravi nende kahe ravimi kombinatsiooniga. Sellisel juhul jätkub varasem ravi glimepiriidi või metformiiniga samadel annustel ja metformiini või glimepiriidi täiendav manustamine algab väikestest annustest, mis tiitritakse sõltuvalt metaboolse kontrolli sihttasemest kuni maksimaalse ööpäevase annuseni.

Glemaz (G lemaz) (Argentina, firma "QUIMICA MONTPELLIER") - glimepiriid 4 mg / tabel. Kasutusjuhend, vt Amaril.

Glimepiriid (G limepirid e) (Venemaa, Pharmstandard-Leksredstvo OJSC) - glimepiriid 2, 3 ja 4 mg / tabel. Kasutusjuhend, vt Amaril.

Diamerid (Venemaa, JSC Akrikhin) - glimepiriid 1, 2, 3 või 4 mg / tabel. Kasutusjuhend, vt Amaril.

Kombineeritud tabletid

Selleks, et vähendada pillide arvu ja kahes suhkrut alandava ravimi kombinatsioone ühes tabletis, leiti. On eelistatud glükoosisisaldust vähendavate ravimite kombinatsioonid. Eriti soovitatakse metformiini välja kirjutada algse glükoosisisaldust vähendava ravimina. Selle tulemusena on just metformiin üldjuhul kohustuslik kombineeritud ravi ettevalmistamine. Sellest on selge, et kaasaegsed kombineeritud ravimid on metformiin + mõni muu hüpoglükeemiline ravim. Nii saate apteegis osta metformiini koos nende ravimitega:

Bagomet plus (Argentina, firma QUIMICA MONTPELLIER) - glibenklamiid 2,5 / 5,0 mg + metformiin 500 mg. Tavaliselt on algannus 1 tablett Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg või 500 mg / 5,0 mg 1 kord päevas. Vajadusel korrigeeritakse ravimi annust iga 1-2 nädala järel pärast ravi alustamist sõltuvalt glükoosi tasemest veres. Eelmise metformiini ja glibenklamiidiga kombineeritud ravi asendamisel on kaks korda päevas - hommikul ja õhtul - 1-2 tabletti Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg või 500 mg / 5 mg (sõltuvalt eelmisest annusest). Maksimaalne päevane annus on 4 ravimi tabletti (500 mg / 2,5 mg või 500 mg / 5 mg, mis on 2 g metformiini / 20 mg glibenklamiidi). Tabletid tuleb võtta koos toiduga.

Glibomet (G libomet) (Saksamaa, firma „Berlin-Chemie”) - glibenklamiid 2,5 / 5,0 mg + metformiin 400 mg. Algannus 1-3 tabletti päevas. efektiivse annuse edasise järkjärgulise valimisega, et saavutada haiguse stabiilne kompenseerimine. Optimaalne raviskeem on 2 korda päevas. (hommikul ja õhtul) söömise ajal. Maksimaalne annus on 5 tab.

Glucovance (Prantsusmaa, MERCK SANTE) - glibenklamiid 2,5 + metformiin 500 mg. Algannus on 1 tabel / päev (2,5 mg / 500 mg või 5 mg / 500 mg). Soovitatav on suurendada annust mitte rohkem kui 5 mg glibenklamiidi / 500 mg metformiini päevas iga 2 või enama nädala järel, kuni saavutatakse soovitud glükeemia. Maksimaalne ööpäevane annus on 4 tabletti ravimist Glucovans 5 mg / 500 mg või 6 tabletti ravimit Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Annustamine 2,5 mg / 500 mg ja 5 mg / 500 mg annuste puhul:

- 1 kord päevas, hommikul hommikusöögi ajal - ühe tableti nimetamisega päevas;

- 2 korda päevas, hommikul ja õhtul - 2 või 4 tableti määramisel päevas.

Annustamine 2,5 mg / 500 mg annuse manustamiseks:

- 3 korda päevas, hommikul, pärastlõunal ja õhtul - 3, 5 või 6 tableti määramisel päevas.

Annustamine 5 mg / 500 mg annuse manustamiseks:

- 3 korda päevas., Hommikul, pärastlõunal ja õhtul - 3 tabletti päevas.

Tabletid tuleb võtta koos toiduga. Iga ravimi tarbimisega peaks kaasnema piisavalt kõrge süsivesikute sisaldusega eine, et vältida hüpoglükeemia teket. Varasema kombineeritud ravi asendamine metformiiniga ja glibenklamiidiga: algannus ei tohiks ületada glibenklamiidi (või teise sulfonüüluurea ravimi ekvivalentdoosi) ja metformiini päevaannust, mis võeti varem. Vanemas eas määrab annuse neerufunktsiooni seisund, mida ravi ajal regulaarselt hinnatakse. Nende algannus ei tohiks ületada 1 tableti Glucovans 2,5 mg / 500 mg ravimit

Glukonorm (Venemaa, Pharmstandard-Tomskhimpharm) - glibenklamiid 2,5 mg + 400 mg metformiin. Tavaliselt on algannus 1 tablett Gluconorm 2,5 mg / 400 mg päevas. Iga 1-2 nädala järel pärast ravi algust korrigeeritakse ravimi annust sõltuvalt vere glükoosisisaldusest. Eelmise kombineeritud ravi asendamisel metformiini ja glibeklamida'ga, sõltuvalt iga komponendi eelmisest annusest, on ette nähtud 1 kuni 2 glükonormitabeli. Maksimaalne ööpäevane annus on 5 tabletti Gluconorm.

Glimecomb (Glimecomb) (Venemaa, JSC Akrikhin) - 40 mg glüklasiid + metformiin 500 mg. Ravimit võetakse suu kaudu söögi ajal või vahetult pärast sööki, tavaliselt 2 korda päevas (hommikul ja õhtul). Algannus on tavaliselt 1-3 tabletti päevas. järk-järgult valides annuse, et saavutada haiguse stabiilne kompenseerimine. Maksimaalne ööpäevane annus - 5 tabletti

Amaryl M (Amaryl M) (Korea, Hendok Pharmaceuticals) - Metformin 500 mg + 2 mg glimepiriidi (vorm Metformin 250 mg, registreeritud Venemaal + 1 mg glimepiriidi, kuid ei ole veel tarnitud). Soovitatav on alustada väikseima efektiivse annusega ja sõltuvalt veresuhkru tasemest suurendada annust. Samal ajal tuleb teostada asjakohane veresuhkru taseme jälgimine. Ravimit tuleb manustada 1 või 2 korda päevas enne sööki või söögi ajal. Üleminekul kombineeritud ravist glimepiriidi ja metformiini eraldi tablettidega ei tohiks Amaryl M annus ületada glimepiriidi ja metformiini annuseid, mida patsient sel ajal sai.

Galvus Met (Novartis, Šveits) - 50/500 mg, 50/850 mg ja 50/1000 mg tabletid, mis sisaldavad 50 mg vildagliptiini + metformiini 500, 850 või 1000 mg. Galvus Met'i kasutamisel ei tohi ületada vildagliptiini soovitatavat maksimaalset päevaannust (100 mg). Metformiinile omaste seedetrakti kõrvaltoimete tõsiduse vähendamiseks võtab Galvus Met söögi ajal.

Galvus Met'i algannus ainult vildagliptiini kasutamisel on ebaefektiivne: ravi Galvus Met'iga võib alustada ühe tabletiga annuses 50 mg / 500 mg 2 korda päevas ja pärast terapeutilise toime hindamist võib annust järk-järgult suurendada.

Galvus'e algannus raviti ainult metformiinravi korral: sõltuvalt juba võetud metformiini annusest võib Galvus Met'i ravi alustada ühe tableti annusega 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg või 50 mg / 1000 mg 2 korda päevas.

Galvus Met'i algannus eelnevalt manustatud kombinatsioonis vildagliptiini ja metformiiniga eraldi tablettidena: sõltuvalt vildagliptiini või metformiiniga juba võetud annustest peab Galvus Met-ravi alustama tabletiga, mis on võimalikult lähedal olemasolevale ravile 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg või 50 mg / 1000 mg ja tiitritakse toime järgi.

Galvus Met'i ei tohi kasutada neerupuudulikkuse või neerufunktsiooni kahjustuse korral. Kui ravimit kasutatakse üle 65-aastastel patsientidel, on vajalik neerufunktsiooni regulaarselt jälgida.

Janumet (USA, MSD) - 50/500 mg, 50/850 mg tabletid ja 50/1000 mg sitagliptiini + metformiini tablette. Soovitatav on määrata kaks korda päevas koos toiduga, alustades minimaalsest annusest ja järk-järgult suurendades (tiitrimist) efektiivseks, et minimeerida metformiini seedetrakti kõrvaltoimeid.

Vajadusel on võimalik annust järk-järgult suurendada 120 mg-ni päevas. Annuse edasine suurenemine tavaliselt ei suurenda toimet. Kui Glurenorm'i ööpäevane annus ei ületa 60 mg (2 tabletti), võib seda manustada hommikusöögi ajal 1 vastuvõtt. Kui ravimit nimetatakse suuremaks annuseks, saavutatakse parimaks toimeks ravimi määramine 2-3 korda päevas. Sellisel juhul tuleb suurim annus võtta hommikusöögi ajal. Kuigi Glyurenorm eritub veidi uriiniga (5%) ja on neeruhaiguse korral tavaliselt hästi talutav, tuleb raske neerupuudulikkusega patsiendi ravi läbi viia hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Mis on DPP-4 inhibiitorid?

Dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitorid või glüptiinid kuuluvad ühte teist tüüpi glükoosisisaldust vähendavatest ravimitest 2. tüüpi suhkurtõve korral. Nende loomise lugu tuleneb selliste ainete avastamisest, mida tavaliselt toodetakse terve inimese sooles ja reguleeritakse glükoosi ainevahetust, sealhulgas insuliini tootmise ja veresuhkru taset suurendavate hormoonide vabanemise vähendamise kaudu. Lisaks käivitatakse see protsess ainult siis, kui glükoos siseneb kehasse. Neid aineid nimetatakse increchiniks. Kuid II tüüpi diabeediga patsientidel toodetakse inkretiinid ebapiisavas koguses ja DPP-4 on ensüüm, mis hävitab väga kiiresti kehas puuduvad inkretiinid. Selle ensüümi inhibiitorid (tähendus blokeerijad) võimaldavad ussidel töötada inimveres palju kauem ja tõhusamalt kui tavaliselt.

Järgmised selle grupi ravimid on meie riigis registreeritud: sitagliptiin, vildagliptiin, saksagliptiin, alogliptiin, linagliptiin, gozogliptiin. Ravimid on ette nähtud peamiselt 1 kord päevas, välja arvatud vildagliptiin (ette nähtud 2 korda päevas, hommikul ja õhtul). Glyptiinidel on madal hüpoglükeemia oht ja need on lahenenud isegi raske neerupuudulikkusega patsientidel.

Materjalis esitatud teave ei ole arstlik konsultatsioon ega saa asendada arsti külastust.

DPP-4 inhibiitorid: 2. tüüpi diabeedi raviks mõeldud ravimite võrdlev analüüs

Erinevad DPP-4 inhibiitorid erinevad oma metabolismi poolest (saksagliptiin ja vildagliptiin metaboliseeruvad maksas ja sitagliptiin ei ole) vastavalt eliminatsioonimeetodile ja annusele.

Esimene dipeptidüülpeptidaas 4 (DPP-4) inhibiitor sitagliptiin kinnitati 2006. aastal diabeedi raviks koos elustiili muutustega. FDA kiitis 2007. aastal heaks kombineeritud sitagliptiini ja glüofaguse. Teine DPP-4 inhibiitor, saksagliptiin, on USA-s heaks kiidetud nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonis metformiini, sulfonüüluurea või tiasolidiindiooniga. DPP-4 inhibiitori vildagliptiini kasutamine kiideti heaks Euroopas ja Ladina-Ameerikas ka koos metformiini, sulfonüüluurea või tiasolidiindiooniga. Saadaval on veel kaks DPP-4 inhibiitorit (linagliptiin ja alogliptiin).

Selles ülevaates kaalutakse ainult kolme esimest ravimit (sitagliptiin, saksagliptiin ja vildagliptiin). Nende ravimite kaubanimed: Sitagliptin - Januvia, Saksagliptin - Ongliza, Vildagliptin - Galvus.

Erinevad DPP-4 inhibiitorid erinevad oma metabolismi poolest (saksagliptiin ja vildagliptiin metaboliseeruvad maksas ja sitagliptiin ei ole) eliminatsiooni ja annuse manustamisviisina. Need on sarnased, kuid nende efektiivsus glükoosi (HbA 1c), ohutusprofiili ja patsiendi tolerantsuse vähendamisel on suurepärane.

Kuidas vähendavad DPP-4 inhibiitorid veresuhkru taset? Võrdlev analüüs

DPP-4 inhibiitorite toimet veres HbA 1c tasemele monoteraapiana või kombinatsioonis teiste suukaudsete hüpoglükeemiliste ainetega on uuritud mitmes uuringus, mis kestis 12-52 nädalat. Nende oluliste uuringute tulemusi vaatasid läbi Davidson JA Diabeedi edusammud: GLP-1 retseptori agonistid ja DPP-4 inhibiitorid Clean Clin J Med 2009; 76 (Suppl. 5): S28 - S38pmid: 19952301) ja kokkuvõtte siin.

Sitagliptiini ravi näitas keskmist HbA 1c vähenemist 0,65% pärast 12-nädalast ravi, 0,84% pärast 18-nädalast ravi, 0,85% pärast 24-nädalast ravi, 1,0% pärast 30-nädalast ravi ja 0,67 pärast 52-nädalast ravi.

Ravi saksagliptiiniga näitas HbA 1c keskmist vähenemist 0,43-1,17%.

Ravi vildagliptiiniga vähenes 24 nädala pärast HbA 1c taseme keskmine vähenemine monoteraapiana patsientide alarühmas ilma eelneva suukaudse ravita ja pärast lühikest aega diabeedi diagnoosimisest.

1. Metaanalüüs, mis sisaldas teavet sitagliptiini ja vildagliptiini II tüüpi suhkurtõve ravi kohta rohkem kui 12 nädala jooksul võrreldes platseebo ja teiste suukaudsete diabeediravimitega (Amori RE, Lau J, Pittas AG.) süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. JAMA 2007; 298: 194–206: 17622601) näitas HbA 1c vähenemist 0,74%. DPP-4 inhibiitorite suhkrut alandavate omaduste tulemused olid vere glükoosisisalduse vähendamisel ainult mõnevõrra vähem efektiivsed kui sulfonüüluuread ja sama tõhusad kui metformiin ja tiasolidiindioonid.
2. Ühest tabletist koosnevate DPP-4 inhibiitorite ja metformiiniga kombineeritud ravi uuringutes olid tulemused kahe võimaliku põhjuse tõttu veelgi paremad: esiteks, metformiinil on mõju glükagoonitaolise peptiidi 1 (GLP-1) reguleerimise suurendamisele ja seetõttu Ravim suurendab DPP-4 inhibiitorite inkretiini toimet. Teine võimalik selgitus kombineeritud ravimi kasutamisel paranenud tulemuste kohta on patsiendi ravirežiimi järgimise parandamine (kasutades ühte suukaudset ravimit kahe asemel).
3. Tänaseks ei ole avaldatud pikaajalisi kombinatsioonravi nende ravimite ja insuliinisüstidega.

DPP-4 inhibiitorid ja patsiendi kehakaal

Uuringud DPP-4 inhibiitorite mõju kohta patsiendi kehakaalule näitasid erinevaid tulemusi. Arvatakse, et selle rühma ravimitel on neutraalne mõju kehakaalule. Sitagliptiini ravi uuringud näitasid 52 ravinädala jooksul 1,5 kg kaalukaotust ja 24 ravinädala jooksul kuni 1,8 kg kaalutõusu. Vildagliptiini ravi uuringud näitasid varieeruvust 1,8 kg kaalulanguse ja 1,3 kg kehakaalu suurenemise vahel 24 ravinädala jooksul. Saksagliptiini sarnased uuringud näitasid varieeruvust 1,8 kg kaalulanguse ja 0,7 kg kehakaalu suurenemise vahel 24 ravinädala jooksul. Kõigi kolme DPP-4 inhibiitori raviga seotud 13 uuringu metaanalüüsis oli selle ravirühma mõju kehakaalule neutraalne.

DPP-4 inhibiitorite kasutamise ohutus

Sitagliptiini kõrvaltoimed

Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus monoteraapia ja kombinatsioonravi sitagliptiiniga, oli sitagliptiiniga ravitud patsientidel kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane platseebogrupiga. Ravi katkestamine kõrvaltoimete tõttu oli sarnane ka platseeboga. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid nasofarüngiit, ülemiste hingamisteede infektsioonid ja peavalu.

Turustamisjärgse jälgimise ajal diagnoositi akuutne pankreatiit 88 patsiendil, kes said sitagliptiini või metformiini + sitagliptiini oktoobrist 2006 kuni veebruarini 2009. 88 patsiendist 19-st (21%) täheldati pankreatiidi juhtumeid 30 päeva jooksul pärast sitagliptiini või metformiini + sitagliptiini ravi. Haiglaravi nõudis 58 (66%) patsienti. Pärast sitagliptiini lõpetamist raviti pankreatiidi 88 juhtumist 47-st (53%). Sitagliptiini ja pankreatiidi vahelisi põhjuslikke seoseid ei ole kindlaks tehtud. Diabeet ise on pankreatiidi riskifaktor. Muudest riskiteguritest, nagu hüperkolesteroleemia, hüpertriglütserideemia ja rasvumine, esines 51% juhtudest.

Turustamisjärgsete vaatluste käigus on teatatud tõsistest allergilistest reaktsioonidest, sealhulgas anafülaktoidsed reaktsioonid, angioödeem ja dermatoloogilised reaktsioonid (nt Stevens-Johnsoni sündroom). Need reaktsioonid toimusid reeglina 3 kuud pärast sitagliptiinravi alustamist ja mõned neist täheldati juba pärast esimest annust.

Sitagliptiini kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes osalejate seas, kes võtsid 2,5 või 5 mg saksagliptiini päevas, ühe ravimi või kombinatsioonis metformiini, tiasolidiindiooni või glibenklamiidiga, täheldati 1,5% ülitundlikkust, urtikaaria ja näo turset (angioödeemi) võrreldes 0-ga. 4% platseeborühmas. Saksagliptiin võib põhjustada lümfopeenia. Võrreldes platseebot saanud patsientidega oli lümfotsüütide absoluutarvu keskmine vähenemine nende seas, kes said 5 mg saksagliptiini päevas, 100 rakku / µl. Lümfotsüütide arv ≤750 rakku / µl täheldati 0,5% patsientidest, kes said 2,4 mg saksagliptiini; 1,5% patsientidest, kes said 5 mg saksagliptiini ja 0,4% platseebot saanud patsientidest.

Vildagliptiini ravi kõrvaltoimed

Vildagliptiini kasutavate inimeste peamised kõrvaltoimed: hüpoglükeemia, köha ja perifeersed tursed. Üle 8000 patsiendi üldise analüüsi korral olid maksaensüümid (aspartaadi aminotransferaas ja alaniinaminotransferaas) enam kui kolm korda kõrgemad normaalsest ülempiirist patsientidel, kes said 100 mg vildagliptiini üks kord päevas (0,86%), võrreldes patsientidega, kes võtsid 1 kord vildagliptiini 50 mg. päevas (0,21%) või 50 mg vildagliptiini 2 korda päevas (0,34%). Selles analüüsis oli platseebo esinemissagedus 0,4%.

Kardiovaskulaarsed toimed hõlmavad hüpertensiooni (1,1–5,7%) ja perifeerset turset (3,8–5,9%). Samuti registreeriti peavalu ja pearinglus (1,9-12,9%). Kirjeldati nasofarüngiiti ja ülemiste hingamisteede infektsioone, sarnaselt sitagliptiiniga.

Sitagliptiini ja vildagliptiini ravi kliiniliste uuringute metaanalüüsis ei täheldatud hüpoglükeemia esinemissageduse suurenemist võrreldes kontrollrühmaga. Sulfonüüluurea ravirühmas täheldati hüpoglükeemia suurenenud esinemissagedust. Teiste tõsiste kõrvaltoimete esinemise korral ei näidanud need uuringud DPP-4 inhibiitoriga võrreldes kontrollgrupiga suurenenud esinemissagedust. GLP 1 analoogidega ravitud patsientide grupis oli hüpoglükeemia esinemissagedus võrreldes kontrollrühmaga veidi suurenenud. Suuremat riski kardiovaskulaarsete tüsistuste tekkeks ei leitud üheski DPP-4 inhibiitori kolmest ravimist.

DPP-4 inhibiitorid ja süda

Viimastel aastatel on avaldatud mitmeid uuringuid südame inkretiinide (peamiselt GLP-1 analoogide) kaitsva toime, samuti DPP-4 inhibiitorite kasuliku toime kohta. Uuringutes hiirtel, kellel ei olnud sitagliptiini võtnud DPP-4 retseptoreid, diagnoositi teadlaste ägeda müokardiinfarkti. Nendel hiirtel on näidatud kardioprotektiivsete geenide ja nende valgutoodete ülereguleerimine. Teises hiirte uuringus on näidatud, et sitagliptiini kasutamine võib vähendada infarkti piirkonda; Sitagliptiini kaitsev toime oli sõltuv valgu kinaasist.

Diabeetikutel, kes kannatavad ka südame isheemiatõve all, on näidatud, et sitagliptiini ravi parandas südamefunktsiooni ja koronaararteri perfusiooni. Frederich et al. Avaldatud retrospektiivne uuring saksagliptiini toime kohta kardiovaskulaarsele haigestumusele ja suremusele. Selles uuringus ei täheldatud kardiovaskulaarse haigestumise ja suremuse suurenenud riski.

Seoses südame isheemiatõve riskifaktoritega võivad DPP-4 inhibiitorid kaasa aidata vererõhu langusele. Mistry et al. Näitasid, et sitagliptiin põhjustas väikese, kuid statistiliselt olulise 2–3 mm Hg languse. süstoolne ja 1,6-1,8 mm Hg diastoolne vererõhk on äge (1 päev) ja püsivas seisundis (5. päev) kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga diabeedita patsientidel.

Samuti on leitud, et DPP-4 inhibiitorid mõjutavad postprandiaalset lipiidide taset. Matikainen et al. Näitasid, et vildagliptiini manustamine nelja nädala jooksul suurendab pärast rasvaste toitude manustamist II tüüpi suhkurtõvega patsientidele osakeste postprandiaalset triglütseriidide ja apolipoproteiini B-48 sisaldavat triglütseriidirikka lipoproteiini metabolismi.

Boschmann et al. Soovitas, et DPP-4 inhibeerimine suurendab postprandiaalset lipiidide mobilisatsiooni ja oksüdatsiooni, kui sümpaatiline süsteem on aktiveeritud, mitte aga vahetu mõju tõttu metaboolsele seisundile. Teised teadlased hindasid loomade postprandiaalset lipiidide sünteesi ja sekretsiooni. Nad leidsid, et DPP-4 inhibeerimine või GLP-1 retseptori (GLP-1R) signaaliülekande farmakoloogiline suurenemine vähendab triglütseriidide, kolesterooli ja apolipoproteiini B-48 soolesekretsiooni. Lisaks on GLP-1R endogeenne signaalimine hädavajalik soole lipoproteiinide biosünteesi ja sekretsiooni kontrollimiseks.

Need uuringud ja muud arstide poolt läbiviidud sarnased uuringud annavad lootust, et DPP-4 inhibiitoritel, ravimite rühmana, on kasulik toime mitte ainult glükoosi tasemele veres, vaid ka südame ja pärgarterite toimimisele.

GLP-1 analoogide ja DPP-4 inhibiitorite võrdlus

Uuringus, milles võrreldi lühiajalist 2-nädalast ravi eksenatiidiga võrreldes sitagliptiiniga, olid tulemused pärast eksenatiidi manustamist paremad. Neid mõõdeti mitmete parameetrite järgi: postprandiaalse glükoosi vähenemine, insuliini taseme tõus, glükagooni taseme langus ja kalorite tarbimise vähenemine. Pratley jt avaldas esimese pikaajalise prospektiivse uuringu: liraglutiidi ja sitagliptiini ravi võrdlus II tüüpi diabeediga patsientidel, kes kasutasid 1500 mg / päevas metformiini, mõõtes HbA taset 1c (7,5-10%). Selle uuringu tulemused näitasid HbA 1,5% vähenemist, kui patsiendid said päevas 1,8 mg liraglutiidi, 1,23% päevasel 1,2 mg liraglutiidi manustamisel, 0,9% 100 mg sitagliptiini igapäevase raviga. 1,38 mg liraglutiidi saanud patsientidel täheldati 3,38 kg kehakaalu langust, 1,2 mg liraglutiidi saanud patsientidel täheldati 2,86 kg kehakaalu langust, 100 mg sitagliptiini saanud patsientidel täheldati 0,96 kg kehakaalu langust. Lisaks vähenesid liraglutiidiga ravitud patsientidel vööümbermõõdu vähenemine, kuid mitte vöökohtade ja puusade suhte oluline vähenemine. Kolm ravirühma näitasid süstoolse ja diastoolse vererõhu langust, kuid ainult Liraglutide ravirühmas täheldati südame löögisageduse suurenemist. Liraglutiidiga ravitud rühmas täheldati sitagliptiini ravigrupiga võrreldes 5% vähem kõrvaltoimeid nagu iiveldus ja oksendamine (21-27%). Hüpoglükeemia vähenemine oli kõigis ravirühmades sarnane (5%).

Diabeetikute ravi inkretiini perekonna ravimitega on üks peamisi ja kesksemaid terapeutilisi aineid, mis on arstile täna kättesaadavad. See ravi on sama efektiivne kui teiste tuntud suukaudsete diabeediravimite puhul ja ohutum kui sulfonüüluuread (võrreldes hüpoglükeemiliste sündmuste esinemissagedusega). DPP-4 inhibiitoreid võib kasutada nii monoteraapiana kui ka kombineeritud ravina metformiiniga. Kui kaaluda, millist ravimit valida GLP-1 analoogide ja DPP-4 inhibiitorite vahel, peab arst arvestama selliseid parameetreid nagu patsiendi vanus, aeg diabeedi esmasest diagnoosimisest, kehakaalust, vastavusest ja vahendite kättesaadavusest.

Soovitatav on kasutada eakatel DPP-4 inhibiitoreid, kuna neil on piiratud mõju veresuhkru taseme langusele ja neutraalne toime kalorite tarbimisele ning sellest tulenevalt vähem negatiivne mõju lihastele ja kogu valgu kehakaalule. 2. tüüpi suhkurtõvega diagnoositud noortel patsientidel, abdominaalset rasvumist ja ainevahetushäireid tuleb kaaluda GLP-1 analoogide ravi võimalust, millel on kasulik mõju kehakaalu langusele ja metaboolse profiili parandamisele. Lisaks on DPP-4 inhibiitorid (väikestes annustes) mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega patsientide ravis ohutud, samas kui GLP-1 analoogid on nende patsientide jaoks vastunäidustatud.

Ongliza ™ (saksagliptiin) - dipeptidüülpeptidaas-4 inhibiitor: inkretiini toime ja kliiniline kasutamine

Viimastel aastakümnetel on tehtud märkimisväärseid edusamme suhkurtõve (DM) patogeneesi uurimisel ning paljastatud on paljud selle haiguse arengu aluseks olevad peened patofüsioloogilised mehhanismid. Tänapäeval on üldtunnustatud, et 2. tüüpi diabeedi põhjustab ühelt poolt perifeerse koe insuliini tundlikkuse vähenemine (insuliiniresistentsus) ja teiselt poolt insuliini sekretsiooni vähenemine. Seega mõjutavad enamik olemasolevaid suukaudseid diabeedivastaseid aineid ühte neist patogeneetilistest sidemetest: kas need, nagu insuliini sensibilisaatorid, suurendavad kudede tundlikkust endogeense insuliini suhtes või, nagu sulfonüüluurea derivaadid, stimuleerivad kõhunäärme β-rakkude poolt insuliini sekretsiooni. Mõnedel ravimitel on erinev toimemehhanism - vähendab glükoosi imendumist peensooles.

Tänu sellele, et tänapäeva ühiskonnas kasvab II tüüpi diabeedi all kannatavate inimeste arv kahjuks pidevalt, on selle haiguse ja selle tüsistuste ravi efektiivsuse tõstmise probleem üha olulisemaks muutumas. Väga huvipakkuv on täiesti uutel põhimõtetel põhinevate diabeedivastaste ravimite väljatöötamine. Selliste ravimite jaoks on kõige olulisem nõue koos suure terapeutilise efektiivsusega paranenud ohutusprofiil, samuti võime avaldada soodsat mõju samaaegsetele teguritele, mis soodustavad suhkurtõve edasist progresseerumist ja selle komplikatsioonide teket.

Üks selline suukaudsete diabeediravimite klass, nn 4. tüüpi dipeptidüülpeptidaasi inhibiitorid (DPP-4), mille loomine on lähedane teadlastele ja arstidele pankrease saarerakkude kahjustatud funktsiooni taastamise võimalusega, on üks selline vahend. Nende ravimite toimemehhanism on seotud ensüümi DPP-4 pärssimisega, mis lagundab inkretiinid - looduslikud tegurid, mis soodustavad insuliini sekretsiooni vastuseks toidule ja reguleerivad glükeemia taset nii tühja kõhuga kui ka postprandiaalselt. Insuliini moodustumise vähendamiseks 2. tüüpi diabeedi korral koos perifeersete kudede resistentsusega selle toimega tagab inkretiinide aktiivsuse pikendamine DPP-4 inhibiitoritega insuliini tootmist ainult vastuseks toidu tarbimisele ja samaaegse "kontinsuliini" - glükagooni sekretsiooni pärssimisele.. See DPP-4 inhibiitorite toime võib aidata korrigeerida 2. tüüpi diabeedile iseloomulikku insuliini sekretsiooni häire vastuseks toidutarbimisele, s.t. insuliini sekretsiooni füsioloogiline profiil. DPP-4 inhibiitorid, mida kasutatakse monoteraapiana või kombinatsioonis teiste hüpoglükeemiliste ainetega, parandavad süsivesikute metabolismi omadusi, kuid see juhtub ilma patsiendi kehakaalu suurenemiseta (nagu kombinatsioonis sulfonüüluurea või glitasooniga) ja ilma hüpoglükeemia riski suurenemiseta (nagu kombinatsioonid sulfonüüluureaga).

1. Mis on inkretiinid ja „inkretiini toime”?

Inkretiinid on peptiidid, mis stimuleerivad glükoosist sõltuvat insuliini sekretsiooni ja on hiljuti äratanud märkimisväärset huvi diabeedivastase toime tõttu. Lisaks insuliini sekretsiooni stimuleerimisele suurendavad nad insuliini biosünteesi kõiki etappe ja on seotud b-rakkude funktsiooni parandamisega. Prekliinilised uuringud on näidanud, et nad kaitsevad b-rakku, suurendavad diferentseerumist ja proliferatsiooni ning vähendavad apoptoosi; loomamudelites on loodud seos b-raku massi suurenemisega [18].

Kõige aktiivsemad inkretiinid on glükagoonitaoline peptiid-1 (GLP-1) ja glükoosist sõltuv insulinotroopne polüpeptiid (HIP). GLP-1 on endokriinne hormoon, mis lisaks insuliini sekretsiooni stimuleerimisele vähendab glükagooni sekretsiooni, inhibeerides seeläbi endogeenset glükoosi moodustumist, vähendades postprandiaalse veresuhkru taseme kõikumisi. Lisaks vähendab GLP-1 mõju all söögiisu, mis toob kaasa väiksema toidutarbimise ja kehakaalu languse; chyme'i kiirenemist seedetraktis, võib täheldada ka positiivset mõju südame-veresoonkonna süsteemile [1, 31]. Kuigi mõju b-rakule on mõlema inkretiini puhul tavaline, ei inhibeeri ISU glükagooni sekretsiooni ja ei mõjuta mao tühjendamist ega toidu tarbimist [18]. Kuid ISU võib mängida rolli lipiidide metabolismi reguleerimisel [8].

Inkretiinide uurimine algas eelmisel sajandil. 1902. aastal kirjeldasid Baylis ja Starling tegurit, mis tekib peensooles ja stimuleerib kõhunäärme sekretsiooni; mõiste "inkretiin" ilmus esmakordselt 1932. aastal. ISU - esimene inimese inkretiin - eraldati 1973. aastal; 1987. aastal avas inimese GLP-1.

1964. aastal kirjeldati esmakordselt katses „inkretiini efekti“, kui insuliini sekretsiooni vastus oli suu kaudu manustatava glükoosi korral suurem kui intravenoosselt manustatuna [15, 35]. Inkretiini toime põhjustab pankrease b-rakkude poolt suurenenud glükoosist sõltuvat insuliini sekretsiooni. M. Nauck jt. Sõnul on umbes 60% söögile reageeritavast insuliinist selle tagajärjena [30, 32]. 1986. aastal avastati 2. tüüpi DM-s inkretiini toime vähenemine [31].

GLP-1 eksisteerib kahe bioloogiliselt aktiivse peptiidi vormis, mis on saadud prekursor-peptiidi proglukagoonist (preproglucagon). 30 aminohappejääki sisaldav isovorm, GLP-1 (7-36) -amiid, moodustab umbes 80% vereringes leitud GLP-1-st [7, 12], mis on selle inkretiini peamine aktiivne peptiidvorm.

1995. aastal näidati, et füsioloogilistes tingimustes lõhustuvad GLP-1 ja HIP ensüüm DPP-4 poolt. See ensüüm eemaldab kaks aminohappejääki inkretiinide intaktsete bioloogiliselt aktiivsete vormide N-terminaalsest otsast, mis viib lühenenud hormoonfragmentide moodustumiseni, mis peaaegu täielikult ei sisalda hormonaalset aktiivsust. Need andmed moodustasid aluse ideele, et ensüümi DPP-4 inhibiitorite loomine võib olla tõhusaks füsioloogilise glükeemilise kontrolli vahendiks, säilitades glükagoonitaoliste peptiidide mõju.

DPP-4 perekond on polüooli oligopeptidaaside alamperekond, mis sisaldab 4 ensüümi: DPP-4, fibroblastide aktivatsiooni valku, DPP-8, DPP-9 ja kahte valku ilma ensümaatilise aktiivsuseta: DPP-4-sarnane valk-6 ja DPP-10. DPP-4 on selle rühma kõige laialdasemalt levinud ensüüm, mis on esitatud nii raku pinnamembraani külge kinnitatud peptidaasina kui ka vereplasmas ringlevas lahustuvas vormis. Inimestel ekspresseeritakse DPP-4 epiteelirakkudes, endoteeli kapillaarides ja lümfotsüütides. See hõlmab ekspressiooni seedetraktis, sappikanalites, eksokriinsetes pankrease rakkudes, neerudes, tüümuses, lümfikanalites, põies, parotidis ja piimanäärmetes, maksas, põrnas, kopsudes, ajus. DPP-4 koosneb 766 aminohappejäägist ja kahest domeenist: N-terminaalne b-propelleri domeen ja C-terminaalne a- / b-hüdrolaasi domeen. DPP-4 on dimeerina katalüütiliselt aktiivne ja juurdepääs aktiivsele keskusele saavutatakse avades pilu b-propelleri ja hüdrolaasi domeeni vahel. Substraadid DPP-4 on erinevad neuropeptiidid, hormoonid ja kemokiinid. GLP-1 ja HIP - endogeensed füsioloogilised substraadid DPP-4, mille kontsentratsioon vereringes in vivo on otseselt seotud DPP-4 aktiivsusega [26].

Inkretiinide füsioloogilised toimed saavutatakse seondudes spetsiifiliste retseptoritega, mis asuvad paljudes elundites, sealhulgas kõhunäärmes ja ajus [11]. Vereringes on GLP-1 poolväärtusaeg vahemikus 60 kuni 90 sekundit, kuna selle ensüüm DPP-4 hävitab selle kiiresti koos metaboliitidega, mis võivad toimida GLP-1 retseptorite antagonistidena [28].

Incretins vabaneb vereringesse soolestiku rakkudest kogu päeva vältel, nende tase suureneb vastuseks toidule. HIP-i sekreteerivad soolestiku K-rakud ja GLP-1 L-rakkude poolt ning pärast HIP-i allaneelamist vereringes ringleb kontsentratsioonis 10 korda kõrgem kui GLP-1 kontsentratsioon. Mõlemal inkretiinil on sarnased insulinotroopsed toimed glükoosi kontsentratsioonis kuni 108 mg / dl (6,0 mmol / l), kuid glükoosi tasemega üle 140 mg / dl (7,8 mmol / l) mõjutab HIP insuliini sekretsiooni vähe [22]. Erinevalt GLP-1-st ei blokeeri GUI glükagooni sekretsiooni. Kuna GLP-1 mõju insuliini sekretsioonile sõltub glükoosi kontsentratsioonist plasmas, kuna glükeemia tase läheneb normaalsetele väärtustele, väheneb GLP-1 insuliini sekretsiooni stimulatsioon.

GPP-1 insulinotroopne toime

Funktsionaalset seost hormonaalses regulatsioonis “soole - kõhunäärmes” nimetatakse entero-saareliseks teljeks. Entero-isoleeritud telje ulatuslikud eksperimentaalsed uuringud on läbi viidud normaalsetes tingimustes ja sellistes patofüsioloogilistes tingimustes nagu rasvumine ja 2. tüüpi diabeet, kus on näidatud, et inkretiinid põhjustavad insuliini sekretsiooni suurenemist nii normaalsete glükoositasemete kui eriti hüperglükeemia korral.

GLP-1 insulinotroopseid toimeid uuriti üksikasjalikult loomkatsetes. Seega suurendab glükoositaluvusega hiirtel GLP-1 b-rakkude võimet reageerida hüperglükeemiale [16]. Sarnaselt, kui GLP-1 töödeldakse roti pankrease isoleeritud b-rakkudes, muutuvad rakud glükoosi suhtes tundlikuks ja reageerivad insuliini sekretsioonile [23]. GLP-1 antagonistide infusioon paavianitele ja närilistele tõi kaasa plasma glükoosi kontsentratsiooni suurenemise tühja kõhuga ja insuliini kontsentratsiooni vähenemist pärast glükoosi suukaudset manustamist [4]. Viimane tähelepanek viitab sellele, et GLP-1 toime rikkumise tulemus on insuliini sekretsiooni vähenemine ja glükeemia suurenemine. Peale selle stimuleerib GLP-1 lisaks insuliini sekretsiooni stimuleerivale mõjule ka insuliini biosünteesi invitroosade rakuliinidega [4, 13].

Tühja ja glükoosi taseme reguleerimine pärast sööki

Glükeemia määrab sissepääsu kiirus ja glükoosi eliminatsiooni kiirus vereringest. Põhimõtteliselt hoitakse tühja kõhuga glükoosi kontsentratsiooni normaalses vahemikus (70–100 mg / dl, 3,8–5,6 mmol / l), säilitades tasakaalu glükoosi tootmise kiiruse ja maksa perifeersete kudede glükoosi omastamise määra vahel.

Vastuseks tühja kõhuga tekkivale glükoosi plasmakontsentratsioonile sünteesitakse glükagooni pankrease a-rakkudes. See aitab suurendada glükoosi voolu verre (glükoos moodustub maksas glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi abil), mis säilitab vereplasmas glükoosi kontsentratsiooni kitsas füsioloogilises vahemikus.

GLP-1 sekretsioon algab pärast sööki vastuseks neurohumoraalsetele signaalidele ja toidu olemasolu sooles. Söömine suurendab glükoosi kontsentratsiooni veres, mis koos GLP-1 ja HIP sekretsiooniga stimuleerib b-rakke, mis vastutavad kahe glükoosi, insuliini ja amüliini reguleeriva peptiidhormooni samaaegse sekretsiooni eest. GLP-1 põhjustab glükoosist sõltuvat insuliini sekretsiooni. Insuliin reguleerib postprandiaalset glükoosi taset, stimuleerides glükoosi omastamist insuliinitundlike kudede (maksa, lihaste, rasvkoe) poolt ja tagab seega glükoosi eliminatsiooni. Lisaks pärsib insuliini sekretsioon glükagooni sekretsiooni, mille tulemuseks on insuliini / glükagooni suhte vähenemine ja glükoosi tootmise vähenemine maksas.

Seega aitab GLP-1 säilitada glükoosi homeostaasi ja toimib toidu tarbimise regulaatorina ja säilitab b-rakud terves olekus. GLP-1 insulinotroopne toime nõrgeneb, kuna glükoosi tase väheneb ja läheneb normaalsetele väärtustele, vähendades seega hüpoglükeemia tõenäosust [17].

Glükagooni sekretsiooni pärssimine

GLP-1 pärsib pankrease a-rakkude glükagooni sekretsiooni sõltuvalt glükoosi tasemest. See GLP toime glükagooni sekretsiooni pärssimisega põhjustab maksa glükoosi tootmise vähenemist. Pärast allaneelamist suurendab GLP-1 sekretsioon insuliini sekretsiooni ja pärsib kõhunäärme glükagooni sekretsiooni, suurendades seeläbi tõhusalt glükagooni sekretsiooni pärssimist insuliiniga. Üldiselt reguleerib GLP-1 toime koos toitainete poolt stimuleeritud insuliini sekretsiooniga plasmavalkude taset vereplasmas. Plasma glükoosisisalduse tühja kõhu kontsentratsioon plasmas sõltub glükagooni poolt indutseeritud glükoosisisalduse ja insuliini poolt stimuleeritud tasakaalu vahel. Glükagooni ja insuliini sekretsiooni suhe annab olulise panuse glükoosi homeostaasi säilitamisse organismis.

Mao tühjenemise reguleerimine

GLP-1 üks olulisi funktsioone on mõju mao tühjenemise kiirusele, mis omakorda mõjutab postprandiaalse glükoosi taseme kõikumisi [41]. Eeldatakse, et mao tühjenemise reguleerimine GLP-1 toimel viiakse läbi GLP-1 seondumisel aju GLP-1 retseptoritega, mis põhjustab parasümpaatilist stimuleerimist vaguse närvi (n.vagus) harude ja mao tühjenemisprotsessi reguleerimise teel.

Lisaks vähendab GLP-1 soolhappe kogust maos, tagades seega selle piisava koguse vastuseks tahkete toidu komponentide tarbimisele. Seega aitab GLP-1 reguleerida mao sisu seedimist ja vähendab mao sisemise valendiku mahtu [39]. Selle üldine tulemus on piirata postprandiaalseid glükoosi kõikumisi, kontrollides toitainete sisaldust peensooles.

Toitumise vähenemine ja kehakaal

GLP-1 mängib teatud osa toidu tarbimise keskregulatsioonis.

Kasutades erinevaid loommudeleid, näidati, et kesknärvisüsteemi erinevates osades leiduvad GLP-1 retseptorid, sealhulgas hüpotalamuse ja piirkonna postrema, on kaasatud toidu tarbimise kontrollimise protsessi.

Oluline on rõhutada, et hüpotalamuse tuumade ja piirkonna postrema puhul ei ole vere-aju barjääri, mis võimaldab GLP-1 jõuda nendesse piirkondadesse vereringest. Uuringud on näidanud, et GLP-1 sissetoomine otse näriliste aju vatsakestesse põhjustab annusest sõltuva toidu tarbimise vähenemise. GLP-1 antagonistide intraventrikulaarne manustamine suurendab seevastu toidutarbimist, mis viib kehakaalu suurenemiseni [40].

Pankrease b-rakkude proliferatsioon ja neogenees

Huvitav on see, et GLP-1 osaleb pankrease b-rakkude terves seisundis hoidmisel. Seega viisid GLP-1 manustamine tervetele rottidele ja hiirtele, samuti vanadele glükoositaluvustele rottidele suurenenud proliferatsioon ja b-rakkude arvu suurenemine kõhunäärmes [33]. Loomkatsetes, nii in vivo kui ka in vitro, on näidatud, et lisaks b-rakkude proliferatsiooni loomadele stimuleerib GLP-1 funktsionaalselt aktiivsete b-rakkude moodustumist diferentseerumata pankrease eellasrakkudest [19].

HIP-i toimemehhanismi pankrease b-rakkudele on uuritud erinevatel mudelitel (isoleeritud b-rakkudes, perfuseeritud kõhunäärmes, tervetes laboratoorsetes loomades). Täiendavaid uuringuid teostatakse kloonitud retseptorite abil, et tuvastada HIP-molekuli aktiivne koht ja raku aktiveerimise mehhanismid normaalsetes ja patoloogilistes tingimustes. Seega on tuvastatud teine ​​mehhanism, mille abil HIP saab osaleda saarerakkude diferentseerumise ja mitogeneesi reguleerimises. Lisaks hästi teadaolevale faktile, et on rikutud insuliini sekretsiooni rasvumise ja 2. tüüpi diabeedi korral, tuvastati ka HIP-retseptorite ekspressiooni langus pankrease b-rakkudes ja vastav inkretiini signaali pärssimine. See fakt selgitab 2. tüüpi diabeedi tundlikkuse vähenemist inkretiini suhtes [32].

Seega näitavad kättesaadavad andmed hormoon inkretiinide GLP-1 ja HIP põhiomaduste kohta nende hormoonide olulise rolli kohta, mida sekreteerivad soolerakud vastuseks toidule. Nende mõju mõjutab osaliselt pankrease saarekeste, insuliini ja glükagooni poolt toodetud kahe peamise hormooni suhe, samuti toidu tarbimise reguleerimine, küüni, prolifereeruvate ja diferentseeruvate b-rakkude edendamine. Need kumulatiivsed mõjud, mille eesmärk on säilitada tasakaal rakkude moodustumise ja glükoosi tarbimise protsesside vahel, mängivad otsustavat rolli organismis glükoosi homeostaasi reguleerimisel.

2. Ravimid, mis suurendavad inkretiini toimet ja nende kasutamist 2. tüüpi suhkurtõve korral

DPP-4 inhibiitorite toimemehhanismid

2. tüüpi diabeedi korral häirib inkretiini toime, kuid eksogeenselt manustatud GLP-1 võib normaliseerida kontsentratsioone nii tühja kõhuga kui ka pärast söömist [1-3, 32]. On näidatud, et GLP-1, kellel on pikaajaline subkutaanne manustamine II tüüpi suhkurtõvega patsientidele (6 nädalat), paranenud b-rakkude funktsioon, vähenenud glükoosi ja glükosüülitud hemoglobiin (HbA1c), suurendas perifeerset insuliinitundlikkust; lisaks registreeriti kehakaalu vähenemine [41].

Ent endogeensete või eksogeensete GLP-1 vereringes ringlusperiood, nagu juba märgitud, on äärmiselt lühike tänu inkretiinide kiirele inaktiveerimisele ensüümi dipeptidüülpeptidaas-4 toimel, mis vastutab GLP-1 ja ISU [1, 3] esialgse kiire lagunemise eest.

Loodusliku GLP-1 praktilise kasutamise tagamiseks uue agensina II tüüpi diabeedi ravis on soovitatav vältida GLP-1 kiiret lagunemist DPP-4 inhibiitorite abil. Selle lähenemise reaalsus tõestati DPP-4 inhibiitorite prekliinilistes uuringutes, kasutades insuliiniresistentsuse mudeleid, 2. tüüpi diabeeti, loomade glükoositaluvuse halvenemist, kus näidati, et intaktse hormooni inkretiini kontsentratsiooni suurenemisega kaasneb glükoositaluvuse paranemine [3]. 1).

DPP-4 inhibiitorite kasutamine, mille taustal saavutatakse GLP-1 sisalduse suurenemine, on tõeliselt füsioloogiline viis glükoosist sõltuva insuliini sekretsiooni kahjustumise taastamiseks ja kõrgendatud glükagooni taseme parandamiseks - suhkurtõvele iseloomulikud võtmehäired.

Lisaks avaldavad DPP-4 inhibiitorid katses tuumorivastast aktiivsust, mis stimuleerib tsütokiinide ja kemokiinide tootmist transkriptsiooni tasandil. Samal ajal arenevad neoplasmides ja lümfisõlmedes regionaalses väljavoolusüsteemis immuunvastuse adaptiivsed ja geneetiliselt etteantud variandid, mis põhjustavad võimas antineoplastilise efekti mitmetele kasvaja mudelitele hiirtel [8, 11].

Incretini mimeetikumid

Toimemehhanismi kohaselt on DPP-4 inhibiitoritel palju ühist teise uue diabeediravimite klassi - nn inkretiinimimeetikumidega. Need ravimid jäljendavad ka looduslikke füsioloogilisi mehhanisme piisava glükeemilise kontrolli tagamiseks. Selle rühma esimene ravim oli narkootikumide baet (Byetta). Selle ravimi toimeaine on eksenatiid (sünteetiline eksendiin-4). Byetta on USA toidu- ja ravimiameti poolt heaks kiidetud 2005. aasta aprillis.

Exenatide on valgu sünteetiline analoog, mis leidub Ameerika Ühendriikide edelaosas Gila Monster süljes. See aine aitab roomaja, kes toidab väga harva, kuid rikkalikult, et vältida äkilisi veresuhkru kontsentratsiooni languseid ja säilitada suhteliselt stabiilne tase.

Mitmete kliiniliste uuringute tulemused näitavad, et eksenatiidi parenteraalne manustamine tagab usaldusväärse veresuhkru kontrolli (glükoosi vähenemine veres nii tühja kõhuga kui ka pärast sööki) isegi neil II tüüpi diabeediga patsientidel, kellel on teised olemasolevad suukaudsed diabeedivastased ravimid. efektiivne isegi maksimaalsete terapeutiliste annuste korral. Lisaks täheldatakse ravimi kasutamise taustal teist soodsat terapeutilist toimet - annusest sõltuvat kaalukaotust [10, 20, 25, 36]. Samuti on põhjust uskuda, et eksenatiid on kõhunäärme b-rakkude neogeneesi otsene stimulaator [18].

Töötatakse välja ja testitakse GLP-1 sünteetilisi süsteanalooge, mis tänu naturaalsetele GLP-1 struktuuride erinevustele on pikem poolväärtusaeg [10].

DPP-4 inhibiitorite loomisel kasutati teist viisi: toimides GLP-1 lagundava ensüümi suhtes, suurendavad need ravimid GLP-1 hormooni endogeenseid tasemeid ilma sünteetilise inkretiini eksogeense manustamiseta. Lisaks, erinevalt eksenatiidist, mida manustatakse parenteraalselt, luuakse DPP-4 inhibiitorid tahkete suukaudsete ravimvormide kujul.

Ongliza (Saksagliptiin) - uus ravim DPP-4 inhibiitorite rühmast

Praegu on heaks kiidetud mitmed DPP-4 inhibiitorite rühma kuuluvad ravimid 2. tüüpi diabeedi raviks. USA Toidu- ja Ravimiamet kiitis Mercki Sitagliptiini heaks 2006. aasta oktoobris ning Euroopa Ravimiamet 2007. aasta märtsis ning Euroopa Ravimiamet kiitis 2007. aasta juulis heaks vaktagliptiini Novartise poolt. Märkimisväärne arv teisi ettevõtteid, sealhulgas ROSH ja NovoNordisk, viivad läbi võimalikke DPP-4 inhibiitoreid prekliinilisi ja kliinilisi uuringuid. 2009. aastal sisenes ravim Ongliz (saksagliptiin) turule.

Onglise (saksagliptiin) (BMS-477118; (S) -3-hüdroksü-adamantüülglütsiin-L-cis-4,5-metanoproliin-tril) on DPP-4 nitriili sisaldav inhibiitor (joonis 2) molekulvalemiga C18H27N3O3 ja molekulmassiga 333,4. See on võimas selektiivne, pöörduv konkurentsivõimeline DPP-4 inhibiitor inhibeerimiskonstantiga K = 0,6–1,3 nmol / l, mis peegeldab aeglast seondumisvõimet. Farmakokineetilise uuringu kohaselt on Ongliza (saksagliptiin) DPP-4 inhibeerimine kaheastmeline protsess, mis hõlmab pöörduva kovalentse ensüümi inhibiitori kompleksi moodustumist ja inhibiitori dissotsiatsiooni, mille tulemusel tasakaalustab ensüüm aeglaselt aktiivsete ja mitteaktiivsete vormide vahel [8].

Ongliza (saksagliptiin) imendub pärast suukaudset manustamist kergesti. Maksimaalne tase Onglise (saksagliptiin) ja selle peamise metaboliidi veres saavutatakse vastavalt 2 ja 4 tunni pärast. Samaaegselt ravimi tarbimisega on Onglyzi (saksagliptiin) farmakokineetilistele parameetritele vähe mõju. Onglise (saksagliptiini) ja selle metaboliitide seondumist vereproteiinidega ei ole praktiliselt täheldatud, seetõttu ei mõjuta teatud tingimustes (maksa- või neerupuudulikkus) valkude kontsentratsiooni muutus plasmas Onglyzi (saksagliptiin) jaotumist.

Sissejuhatus Onglazy (saksagliptiin) 2. tüüpi DM patsientidele põhjustab DPP-4 inhibeerimist 24 tunni jooksul. Pärast glükoosi laadimist suureneb see aktiivsete tsirkuleerivate inkretiinide (sealhulgas GLP-1 ja HIP) taseme võrra 2-3 korda, mille tulemusena suureneb insuliini ja C-peptiidi kontsentratsioon ning väheneb glükagooni tase.

Onglise (saksagliptiin) metaboliseerub in vitro, moodustades aktiivse metaboliidi (BMS-510849), mille aktiivsus on kaks korda väiksem kui algmolekulil. See biotransformatsioon toimub tsütokroom P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) süsteemi osalusel maksas. Maksapuudulikkuse korral väheneb metaboliidi kontsentratsioon veres (7–33%). Nii Ongliza (saksagliptiin) kui ka selle esmane metaboliit on DPP-4 aktiivsuse tugevad inhibiitorid hiirte, rottide, koerte, javaani makaakide, reesusahvide ja inimeste vereplasmas in vitro.

Ongliza (saksagliptiin) ja selle metaboliit erituvad organismist nii neerude kui ka maksa kaudu. Onglize'i (saksagliptiin) keskmine neerukliirens (umbes 230 ml / min) on suurem kui tavaline neerufiltratsiooni tase (umbes 120 ml / min), mis näitab selle aktiivset eritumist neerude kaudu. Umbes 22% sisseviidud märgistatud C14Oglyses (saksagliptiin) leiti väljaheidetest, osaliselt eritati sapiga ja osaliselt moodustasid imendumata lähteaine.

Saksagliptiini kliinilise uuringu tulemused koos teiste diabeedivastaste ravimitega.

Ongliza (saksagliptiini) ja metformiini esmase ravi kombineeritud raviskeemi uuriti 24 nädalat kestnud uuringus, milles osales 1306 varem ravimata II tüüpi diabeediga halvasti kontrollitud patsienti (algtase HbA1c = 9,5%). ]. Patsiendid randomiseeriti monoteraapiasse metformiini või Ongliza (saksagliptiin) (10 mg) või kombinatsioonraviga Ongliza (saksagliptiin) (5 või 10 mg) ja metformiiniga (alates 500 mg päevas, suurendades kuni 2000 mg päevas). Kombineeritud ravi osutus efektiivsemaks kui mõlemad monoteraapia tüübid: mõlemad Onglyzi (saksagliptiini) annused koos metformiiniga vähendasid HbA1c taset 2,5% võrra lähtetasemest, samas kui monoteraapia Onglizoy'ga (saksagliptiin) - ainult 1,7%; ja metformiin - 2,0%.

Randomiseeritud, platseebokontrollitud topeltpimedas uuringus, milles osales 743 II tüüpi diabeediga patsienti, kellel puudus piisav glükeemiline kontroll (HbA1c = 8%), kes said monoteraapiat metformiiniga (üle 1500 mg ööpäevas), lisati täiendavalt Onglise (saksagliptiin). 24 nädalat annuses 2,5; 5 või 10 mg päevas) vähendas HbA1c taset 0,7%; 0,8% ja 0,7%.

Joonisel fig. 3 näitab selgelt selle uuringu tulemusi, mis näitavad täiendavat positiivset mõju, kui Onglizy (saksagliptiin) lisatakse metformiinravile: glükoosi tühja kõhu langus (1,33 mmol / l võrreldes platseeboga) ja postprandiaalselt, mis viis HbA1c märkimisväärse vähenemiseni; postprandiaalsed glükoosi kõikumised olid palju vähem levinud. Statistiliselt olulisi muutusi patsientide kehakaalus pärast Anglyse'i (saksagliptiini) manustamist, samuti hüpoglükeemia ilmingute suurenemist võrreldes platseeborühmaga [9] ei leitud.

Teises 24-nädalases uuringus, mis hõlmas 768 II tüüpi diabeediga patsienti, kellel puudus piisav kontroll, kasutades glibenklamiidi submaximaalseid annuseid (HbA1c = 8,4%), pärast glibenklamiidi võtmist 4 nädala jooksul annuses 7,5 mg ühel patsiendirühmal lisaks määrati see Ongliz (saksagliptiin) (2,5 või 5,0 mg päevas) ja teises - glibenklamiidi annus suurenes maksimaalselt (15 mg päevas). Onglise (saksagliptiin) mõlemas annuses suurendas ravi efektiivsust võrreldes glibenklamiidi suurema annusega: HbA1c vähenes 0,5–0,6% algtasemest, samas kui ligikaudu 22% patsientidest saavutas HbA1c sihttaseme (alla 7%) võrreldes glibenklamiidrühmaga, kus HbA1c kasvas 0,1%. Onglise (saksagliptiini) lisamine, erinevalt glibenklamiidi annuse suurendamisest, parandas tühja kõhu ja söögijärgset glükeemiat ning suurendas b-rakkude vastust glükoosile [37].

52-nädalane uuring [40], milles osales 858 II tüüpi diabeediga täiskasvanud patsienti, kes võtsid metformiini rohkem kui 1500 mg päevas ja kelle HbA1c tase oli üle 6,5-10%, näitasid, et 5 mg lisamine sellele ravile Onglises (saksagliptiin) põhjustas HbA1c vähenemise 0,74% võrra, mis on võrreldav HbA1c vähenemisega 0,80% võrra grupis, kus glipisiid lisati metformiini monoteraapiale keskmise päevase annusega 14,7 mg päevas. Rühmadevaheline erinevus oli 0,06% (95% usaldusvahemik –0,05 kuni 0,16%). Täiendav ravi Ongliza'ga (saksagliptiin) kaasnes kehakaalu vähenemisega võrreldes glipisiidiga (vastavalt –1,1 kg ja + 1,1 kg;< 0,0001) и ощутимо меньшей частотой гипогликемий (3,0 vs. 36,3 %; p < 0,0001) без эпизодов тяжелой гипогликемии в группе Онглизы (саксаглиптина). Кроме случаев гипогликемии, частота других нежелательных эффектов, связанных с лечением, была значительно ниже у больных, получавших Онглизу (саксаглиптин) (9,8%), чем у принимавших глипизид (31,2 %).

Uuringus [20] lisati 565 patsiendil (saksagliptiin) tiasolidiindiooniga (saksagliptiin) tiasiolidiindiooniga (TZD), kellel oli puudulikult kontrollitud hüperglükeemia koos monoteraapiaga stabiilse TZD annusega (pioglitasoon 30 või 45 mg, rosglitasoon - 4 või 45 mg). 8 mg rohkem kui 12 nädala jooksul). Onglise (saksagliptiini) 2,5 või 5,0 mg ööpäevas lisamine 24 nädala pärast põhjustas HbA1c taseme märgatavama vähenemise (–0,7 või –0,9%) võrreldes platseeborühmaga (–0,3%). HbA1c tase saavutati 42% patsientidest, kes said Onglise (saksagliptiin) ja ainult 26% kontrollrühmas. Paranenud oli glükeemia tühja kõhuga ja postprandiaalselt (joonis 4), samuti HOMA-2 indeks (b-raku funktsiooni hindamine) Onglise (saksagliptiin) grupis, samas kui võrdlusrühmas ei muutunud.

Hiljuti avaldati esimese paralleelse uuringu [41] tulemused, milles võrreldi kahe DPP-4 inhibiitori: Onglise (saksagliptiin) ja sitagliptiini kombinatsiooni efektiivsust II tüüpi diabeediga patsientide ravis, kellel metformiin ei andnud piisavat veresuhkru kontrolli. Patsiendid, kelle glükosüülitud hemoglobiinisisaldus oli 6,5–10% koos metformiini püsiva annusega 1500–3000 mg päevas, jaotati juhuslikult rühmadele, kes said lisaks metformiinile 5 mg Onglys'i (saksagliptiin) (n = 403) või 100 mg sitagliptiini (n = 398). ) Üks kord päevas. Pärast 18-nädalast ravi oli HgA1c alg- ja lõpptasemete erinevus Ongliz'i (saksagliptiin) või sitagliptiini saanud patsientidel vastavalt –0,52 ja –0,62% (rühmadevaheline erinevus 0,09%; 95% usaldusvahemik alates 0,01 0,20%), mida peetakse tulemuste võrreldavuseks. Patsientide osakaal, kes saavutas ravi ajal terapeutilise glükeemilise ravivastuse (HbA1c tase ≤ 6,5%), oli lähedal kahele patsiendirühmale, ulatudes 26,3% -ni, kui seda manustati Ongliza (saksagliptiin) ja metformiiniga ning 29,1% sitagliptiini ja metformiiniga.. Mõlemad ravitüübid olid patsientide poolt hästi talutavad, kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste olid mõlemas rühmas võrreldavad. Igas rühmas täheldati umbes 3% patsientidest hüpoglükeemia juhtumeid, enamasti kergeid. Kehakaalu langus mõlemas rühmas oli umbes 0,4 kg. Ongliziga (saksagliptiin) või sitagliptiiniga ravitud rühmades ei esinenud kõige sagedamini esinevate nähtuste, näiteks kuseteede infektsioonide (5,7 ja 5,3%), nasofarüngiidi (4,0 ja 4,0%), kõhulahtisuse esinemissageduse erinevusi. (2,5 ja 2,5%). Seega näitas uuring võrreldavaid tulemusi Onglise (saksagliptiin) ja sitagliptiini koosmõju efektiivsusest metformiiniga paranenud glükeemilise kontrolli, ohutuse ja ravi taluvuse osas. Tuleb rõhutada, et sarnane terapeutiline toime saavutati Onglizsi (saksagliptiin) 5 mg annuse ja 100 mg sitagliptiini annusega, mis näitab madalamat koormust maksa ja neerude ensüümi- ja transpordisüsteemidele Onglise pikaajalise manustamise ajal (saksagliptiin) võrreldes sitagliptiiniga. Tuleb märkida, et kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel võib Onglizi (Saksagliptiini) määrata püsiva annusena 5 mg päevas.

Ongliza (saksagliptiin) on ainus DPP-4 inhibiitor, mida võib määrata mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega patsientidele annuses 2,5 mg päevas. Ei ole soovitatav kasutada teisi DPP-4 inhibiitoreid, mida praegu kasutatakse tavapärases kliinilises praktikas.

Onglyzi ohutus ja kaasaskantavus (Saksagliptiin)

DPP-4 inhibiitorite rühma diabeedivastaste ainete oluline eelis on hea ohutusprofiil. Kliiniliste uuringute kohaselt on patsiendid Ongliz (saksagliptiin) hästi talutavad. Pärast ravimi võtmist ei esinenud kõrvaltoimeid, mida kinnitavad laboratoorsete uuringute tulemused pärast 2 nädala möödumist Onglise (saksagliptiin) võtmisest kuni 40 mg annusega; ravimi kasutamine ei mõjutanud ka elektrokardiogrammi QT-intervalli parameetreid [5].

Hüpoglükeemia juhtumid on haruldased. Uuringutes, kus kasutati ravimi erinevaid annuseid, ei ilmnenud näiliselt annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid. Kõrvaltoimete esinemissagedus ja ulatus on sarnased kontrollrühmade omaga (platseebo). Kõige sagedasemad olid: peavalu, ülemiste hingamisteede infektsioonid ja kuseteede organid, nasofarüngiit. Puudub mõju lümfotsüütide või konkreetselt neutrofiilide arvule, negatiivne mõju immuunsüsteemile. Teiste laboratoorsete testide tulemuste, sealhulgas maksafunktsiooni testide tulemusel ei tuvastatud kõrvalekaldeid [38].

Ongliza (saksagliptiin) on samuti kombinatsioonravi osana hästi talutav. Onglises'i (saksagliptiin) ja metformiini, glibenklamiidi ja TZD kasutamisel ei täheldatud olulisi erinevusi kõrvaltoimete esinemissageduses ja iseloomus võrreldes kontrollgruppidega [21, 24, 37].

Hüpoglükeemia

Onglise (saksagliptiini) terapeutilistes annustes kuni 10 mg tehtud uuringutes ei suurenenud hüpoglükeemia esinemissagedus võrreldes platseeboga. Monoteraapia korral ilmnesid hüpoglükeemia sümptomid 6,3% patsientidest, kes võtsid Ongliz'i (saksagliptiin) väikestes annustes (2,5–40,0 mg), võrreldes 1,5% platseeborühma patsientidest ja 13,6% nendest, kes võtsid Suure annuse suurtes annustes. (saksagliptiin) (100 mg) [38].

Kombineerituna Onglize'ga (saksagliptiin) ja glibenklamiidiga esines 14% patsientidest hüpoglükeemia, mis on võrreldav glibenklamiidi tiitrimisega (10%) [37]. Hüpoglükeemia esinemissagedust täheldati Onglise (saksagliptiin) ja TZD kombinatsiooniga (vastavalt 4,1 ja 2,7% 2,5 ja 5,0 mg annuste puhul), võrreldes 3,8% TZD monoteraapiaga ja ainult üks hüpoglükeemia juhtum kinnitati. rühmas Onglizy (saksagliptiin) 2,5 mg [21].

Seega avab uute diabeediravimite teke, mille toime põhineb endogeensete inkretiinide toime suurendamisel, 2. tüüpi diabeedi ravis uusi väljavaateid. Hoolimata asjaolust, et nende ravimite kaks klassi (DPP-1 inhibiitorid ja GLP analoogid) kuuluvad keemiliselt erinevatele ja struktuuriliselt sõltumatutele ühenditele, on neil sarnane toimemehhanism, mis seisneb glükoosi homeostaasi reguleerimises, mõjutades glükoosist sõltuvat insuliini ja glükagooni sünteesi, mõju tarbimisele toidu ja käärimuse edendamine, kõhunäärme b-rakkude proliferatsioon ja diferentseerumine. DPP-4 inhibiitorite märkimisväärne eelis on nende kasutamise võimalus tabletivormis, erinevalt GLP süstimisanaloogidest. Samuti on oluline, et DPP-4 inhibiitorid ei põhjusta märkimisväärseid kõrvaltoimeid, ei suurenda hüpoglükeemia sagedust ega põhjusta kehakaalu suurenemist. DPP-4 inhibiitorid on efektiivsed nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonis metformiiniga, sulfonüüluurea derivaatidega, TZD-ga. Enamikus läbiviidud uuringutes andis inhibiitori DPP-4 Anglizy (saksagliptiin) lisamine glükosüülitud hemoglobiini taseme täiendava vähenemise, mis oli võrreldav teiste rühmade täiendavate hüpoglükeemiliste ainete kasutamisega. Eriti kehtib see juhtudel, kui glükoosisisaldust vähendavate ravimite maksimaalsed võimalikud annused ei taga patsiendi veresuhkru piisavat kontrolli. Uute ulatuslike uuringute läbiviimine DPP-4 inhibiitorite kasutamise kohta aitab sellel ravimiklassil võtta stabiilne koht II tüüpi diabeedi ravistrateegias.